מוות בעריסה
The True Story of Pertussis Vaccination: A Sordid Legacy?
2002,
Geier,
J Hist Med Allied Sci
מאמר ארוך המוקדש בעיקר להיסטוריה של חיסונים נגד שעלת, אבל לא רק. מי שמחזיק בדיעה שהמטרה העיקרית של חברות התרופות היא לייצר תכשירים יעילים ובטוחים עלול להתאכזב מאוד. המאמר מומלץ לקריאה בשלמותו.
רעלן השעלת הינו אחד מרכיבי החיסון. הרעלן מקל על פתיחת מחסום דם-מוח, מה מאפשר לרעלן עצמו וכן לרעלנים ופתוגנים נוספים לחדור אל המוח. רעלן השעלת הוא גם רעלן עצבי.
עוד בשנות ה-30 של המאה הקודמת היה ידוע שחיסון ה-DTP מאוד מסוכן וגורם לתופעות לוואי נוירולוגיות.
מאז שנות החמישים רעילות החיסונים נבדקה בניסויים על עכברים. היא נמדדה ע"י כמות העכברים ששרדו לאחר החיסון וע"י ירידת משקלם. ב-1963 התברר כי לא קיימת קורלציה כלשהי בין תוצאות הניסויים בעכברים לבין תופעות לוואי נוירולוגיות בילדים.
למעט רעלן השעלת, החיסון מכיל גם רעלן נוסף שמופק כתוצאה מהתפרקותו של החיידק (אנדוטוקסין). האנדוטוקסין הינו רעיל ביותר ועצם קיומו כרכיב בחיסון הוסתר בקפידה ע"י היצרנים.
במאמר משנת 1953 נטען שכמעט כל ילד שחוסן ב-DTP סבל מהרעלה מערכתית, והפגיעה במערכת העצבים לעיתים קרובות היתה בלתי הפיכה.
חיסון ראשון מהסוג אצלולרי הופיע כבר ב-1937. הוא היה בשימוש נרחב בשנות ה-40, אך לאחר מכן הופסק ייצורו כיוון שיצרנית החיסון סירבה להשקיע בניסויים קליניים. בשנות ה-60 וה-70 נעשה שימוש בחיסונים אחרים מסוג אצלולרי, אך גם ייצורם הופסק עקב עלות גבוהה.
לאחר שביפן נרשמו שני מקרי מוות של תינוקות בעקבות החיסון התאי, פותח ביפן חיסון אצלולרי שנמצא בשימוש מאז 1981.
בשוודיה החיסון התאי נאסר לשימוש בסוף שנות ה-70. בין 1970 ל-1985 לא נרשם אפילו מקרה מוות אחד משעלת.
ב-1979 במדינת טנסי שבארה"ב 4 תינוקות נפטרו אחרי שחוסנו בחיסון מאותה אצווה. ה-CDC קבע כי קיים קשר בין החיסון לבין תסמונת מוות בעריסה. בהיעדר ראש אגף החיסונים של ה-FDA שהיה בחופשה, הארגון ביצע ריקול לאצווה הזאת. כשראש האגף חזר לא רק שהוא הורה להחזיר את האצווה לשימוש אלא גם התנצל בפני חברות התרופות והבטיח להם לא לנהוג כך יותר. אחרי המקרה הזה יצרני החיסונים לא מפיצים את אצוות החיסונים לאותו המקום אלא מפצלים את האצווה בכל מדינות ארה"ב.
רק ב-2001, כ-60 שנה אחרי שפותח החיסון הראשון מסוג אצלולרי ו-20 שנה אחרי יפן, גם ארה"ב עברה לחיסון הזה. אבל החיסון התאי רשום בארה"ב עד עצם היום הזה, כי חברות התרופות ממשיכות לייצר את החיסון עבור ארגון הבריאות העולמי אשר מפיץ אותו במדינות המתפתחות, שם עדיין פחות מודעים לסיכון שלו.
המאמר מספר גם על חוק פיצוי נפגעי החיסונים שחוקק בגלל החיסון הזה, וגם על המאמצים של משרד הבריאות האמריקאי למנוע מהנפגעים את הפיצוי בכל מחיר. המאמר דן בסיבה שלכל מומחי החיסונים יש ניגודי עניינים; איך נבחרים חברי הועדות לחקירת הקשר בין החיסונים לתופעות הלוואי ובנושאים רבים אחרים.
Possible temporal association between diphtheria-tetanus toxoid-pertussis vaccination and sudden infant death syndrome.
1983,
Baraff,
Pediatr Infect Dis
בלוס אנג'לס נמצא קשר בין חיסון ה-DTP לבין מוות בעריסה.
נמצא גם קשר בין כמות ביקורים אצל רופא למוות בעריסה.
Diphtheria-tetanus-pertussis immunization and sudden infant death syndrome.
1987,
Walker,
Am J Public Health
התמותה ממוות בעריסה בשלושה ימים לאחר חיסון DTP הייתה פי 7.3 גבוהה יותר מאשר בתקופה של שלושים ימים לאחר החיסון. התמותה פחתה בהדרגה במשך ארבעה שבועות לאחר החיסון. התמותה בחודש הראשון הייתה גבוהה פי 2.9 מאשר בחודש לאחר מכן.
אבל התמותה של הלא מחוסנים הייתה גבוהה פי 6.5 מאשר של המחוסנים. המסקנה הוסקה על סמך 6 מקרים של ילדים לא מחוסנים. לארבעה מתוכם היו אימהות חד הוריות, שלוש אימהות היו מובטלות, שתיים קיבלו ביטוח לאומי ולפחות במשפחה אחת הייתה אלימות. מחברי המחקר מציינים כי סירוב המוני להתחסן בבריטניה וכן התפרצות השעלת שבאה לאחר מכן לא שינו את שיעור התמותה ממוות בעריסה ולכן הסבירות כי התחסנות נגד שעלת מפחיתה את הסיכון למוות בעריסה - קלושה.
Possible temporal association between diphtheria-tetanus toxoid-pertussis vaccination and sudden infant death syndrome.
1983,
Baraff,
Pediatr Infect Dis
התחסנות ב-DTP וביקורים אצל רופא נקשרו למוות בעריסה בלוס אנג'לס. 6 מתוך 27 ילדים נפטרו בתוך 24 שעות ממועד מתן החיסון ו-17 נוספים נפטרו בשבוע הראשון מאז מתן החיסון.
המחקר הזה היה נתון לביקורת מאחר ומחברו לא לקח בחשבון כי תקופת הסיכון המוגבר למוות בעריסה חופפת לתקופת מתן החיסונים ולאחר מכן הסיכון יורד בחדות. לכן ייתכן כי זה מקרי לחלוטין, שתינוקות מתו הכי הרבה ביום הראשון או בשבוע הראשון לאחר החיסון.
Vaccination and unexplained sudden death risk in Taiwanese infants.
2017,
Huang,
Pharmacoepidemiol Drug Saf
במרץ 1992 9 תינוקות נפטרו בטאיוואן במהלך 36 שעות לאחר מתן החיסון. 7 מתוכם קיבלו חיסון מאצווה אחת (האצווה הכילה 58% מכלל החיסונים שניתנו באותה תקופה). המקרה גרם לרשויות להשהות את מתן החיסונים מאותה אצווה.
החוקרים בחנו מקרי מוות בעריסה בטאיוואן בין השנים 1996-2013 וקבעו כי הסיכון למוות בעריסה לאחר מתן חיסון DTP גבוה ב-60% אצל בנות במהלך יומיים לאחר מתן החיסון. מסקנתם של החוקרים הייתה כי החיסון ככל הנראה רק זירז את מותן של הבנות שגם ככה נועדו למות, רק כמה ימים מאוחר יותר.
Simultaneous sudden infant death syndrome.
2007,
Balci,
J Forensic Leg Med
שתי תאומות (3.5 חודשים) קיבלו את המנה השנייה של DTP ו-OPV ומנה ראשונה של הפטיטיס B. הן העלו חום וקיבלו אקמול להורדת חום. יומיים לאחר מכן, שתיהן נפטרו בשנתן בזמן ששכבו על הגב. נקבע שמותן לא קשור לחיסון ושהן נפטרו מסיבה לא ידועה.
Vaccination and cot deaths in perspective.
1987,
Roberts,
Arch Dis Child
שני תאומים נפטרו תוך שלוש שעות ממתן חיסון DTP. החוקרים קבעו כי הם במקרה מתו לאחר החיסון, ולפי החשבון שלהם, בבריטניה ימותו כל שנה 9 תינוקות באופן מקרי תוך 24 שעות ממועד ההתחסנות ושלתאומים הסיכון גבוה יותר פי שלוש. הם מציינים שמספר מקרי המוות לא מגיע למספר הצפוי. בעשרים השנים האחרונות דווחו רק 6 מקרי מוות לאחר מתן חיסון ה-DTP אבל ככל הנראה היו עוד מקרים. במהלך 14 חודשים לאחר המקרה הזה שהושם באור הזרקורים, נרשמו עוד חמישה מקרי מוות שקרו תוך 24 שעות ממועד מתן החיסון.
Simultaneous sudden infant death syndrome: case report.
2010,
Cevik,
Hong Kong J Emerg Me
תאומים בני שנתיים נפטרו באופן פתאומי לאחר חיסון. חיסונים לא נקשרו למוות ומותם הוגדר כמוות בעריסה.
כאן מתואר מקרה של תאומים בני 3 חודשים שנפטרו ביחד חמישה ימים לאחר חיסון. הם קיבלו בו זמנית את החיסונים של גיל 3 חודשים ושל גיל חודש וחצי. סיבת המוות - מוות בעריסה.
כאן מתואר מקרה מוות בעריסה של תאומים בני חודשיים וחצי, שבועיים לאחר חיסון
כאן מתואר מקרה מוות בעריסה של תאומים בני חודשיים 18 ימים לאחר חיסון.
כאן מתואר מקרה על מוות סימולטני של שני תאומים בני עשרה חודשים יום לאחר מתן חיסון בשנת 1945. נקבע כי מותם נגרם מהלם אנפליקטי. כיום מותם היה מוגדר כמוות בעריסה. מחברי המחקר מתארים עוד כמה מקרים של מוות שנגרם מהלם אנפליקטי אשר לא התרחש מיד, אלא כמה שעות או יממה לאחר הזריקה.
Sudden and unexpected deaths after the administration of hexavalent vaccines
2005,
von Kries,
Eur J Pediatr
מחברי המחקר בדקו את התמותה לאחר חיסון משושה (אינפנריקס הקסה והקסואק) בגרמניה. לילדים בשנתם השנייה, התמותה במשך 24 שעות לאחר מתן חיסון הקסואק הייתה גבוהה פי 31 מהמצופה. החוקרים מציינים כי כמות מקרי מוות בעריסה שקרו כמה ימים לאחר מתן החיסון ככל הנראה גבוהה יותר במציאות, מאחר והמקרים הללו לא דווחו למכון פול ארליך (המכון מתעד את מקרי תופעות הלוואי מחיסונים). למשל, מתוך שישה מקרים של מוות בעריסה שקרו במהלך שבועיים לאחר החיסון המשושה, דווח רק מקרה אחד, שקרה במהלך 24 שעות ממתן החיסון.
Sudden unexpected deaths and vaccinations during the first two years of life in Italy: a case series study.
2011,
Traversa,
PLoS One
בניגוד למחקר הקודם, במחקר הזה, שבוצע באיטליה על 3 מיליון תינוקות, לא נמצא קשר בין החיסון המשושה למוות בעריסה בשנתם השניה לחיים. אך נמצא כי הסיכון למוות בעריסה בשבוע הראשון לאחר מתן הקסואק היה גבוה פי 2.8, הסיכון לאחר מתן חיסון משושה כלשהו היה גבוה פי 2.2, והסיכון למוות בעריסה לאחר מתן מנה ראשונה של חיסון כלשהו היה גבוה פי 1.5.
בתור קבוצת ביקורת, שימשו אותם ילדים בתקופה לפני מתן החיסון וב-14 ימים לאחר מתן החיסון. כלומר אם תינוק כלשהו נפטר ביום ה-15 לאחר החיסון, מותו שימש כרעיה לכך שאין קשר בין החיסון למוות בעריסה.
A modified self-controlled case series method to examine association between multidose vaccinations and death.
2011,
Kuhnert,
Stat Med
החוקרים ניתחו 300 מקרי מוות בגרמניה בשיטה סטטיסטית חדשה, ומצאו כי המנה הרביעית של חיסון מחומש או משושה קשורה לעליה של פי 16 בסיכון למוות בעריסה. כל מנת חיסון נקשרה לסיכון מוגבר פי 2 למוות בעריסה.
Elevated serum concentrations of beta-tryptase, but not alpha-tryptase, in Sudden Infant Death Syndrome
2008,
Buckley,
Clin Exp Allergy
בתא-טריפטאזה הוא אנזים המופרש מתאי מאסטוציט (אחד מסוגי תאי הדם הלבנים). אנזים זה הוא סמן של הלם אנפילקטי. החוקרים ניתחו את הפלזמה של תינוקות שמתו עם אבחנה של מוות בעריסה ומצאו כי רמות הבתא-טריפטאזה שלהם היו גבוהות משמעותית מאלו של תינוקות שמתו עם אבחנה אחרת. הם מסיקים כי ייתכן והסיבה למוות בעריסה הוא הלם אנפליקטי. עוד: [1] [2]
Unexplained cases of sudden infant death shortly after hexavalent vaccination.
2006,
Zinka,
Vaccine
מתוך שישה מקרי מוות בעריסה שהתרחשו תוך 48 שעות ממתן החיסון המשושה, שבוצעה להם נתיחה לאחר המוות במכון במינכן, חמישה חוסנו בחיסון הקסואק ואחד חוסן בחיסון אינפנריקס הקסה. בנוסף לפגיעות נוירו-פתולוגיות והיסטולוגיות, לכולם הייתה בצקת מוחית יוצאת דופן. גידול במשקל המוח שנגרם מבצקת או מהיפרמיה (התמלאות יתר של כלי הדם), נצפה בעיקר לאחר חיסון ה-DTP. רמות מאוד גבוהות של האנזים בתא-טריפטאזה נצפו אצל שניים מתוך שלושה שנבדקו. החוקרים מסכמים כי לאחר כניסת החיסון המשושה, מספר מקרי מוות בעריסה שקורים מיד לאחר החיסון גדל פי 13.
Sudden infant death following hexavalent vaccination: a neuropathologic study.
2014,
Matturri,
Curr Med Chem
11.8% מתוך 110 מקרי מוות בעריסה קרו תוך שבוע מתן החיסון המשושה (אינפנריקס הקסה והקסואק). החוקרים מניחים כי מרכיבים מסוימים בחיסון המשושה יכולים בקלות לחדור את המחסום דם-מח, אשר בחודשים הראשונים עדיין חדיר, ויכולים לגרום לשינויים מולקולריים ב-DNA, RNA וחלבוני מוח המסדירים את התפקודים ההכרחיים לחיים. בעקבות כך נגרם כשל נשימתי חמור אצל תינוקות שיש להם נטייה לכך. החוקרים מציינים כי הרעילות של אלומיניום, כולל היכולת שלו לחדור את המחסום דם-מוח וליצור שינויים דלקתיים וניווניים, הוכחה מעשית במחקר.
Infanrix hexa and sudden death: a review of the periodic safety update reports submitted to the European Medicines Agency.
2018,
Puliyel,
Indian J Med Ethics
היצרן של אינפנריקס הקסה (GSK) מוסר דיווחים תקופתיים חסויים ל-EMA, בהם מנתחים את מספר מקרי המוות שקרו לאחר מתן החיסון ומראים גם כי מספר זה נמוך מהצפוי בהתפלגות אקראית.
החוקרים ניתחו שלושה מהדיווחים הנ"ל (15,16,19), אשר נהיו נגישים לציבור הודות לבית המשפט האיטלקי. הם גילו כי מקרי המוות שדווחו בדיווח מספר 16 נמחקו מדיווח מספר 19. אם סופרים את מקרי המוות שדווחו בדוח מספר 16, רואים כי מספר מקרי המוות במשך 4 ימים לאחר מתן החיסון לילדים מעל גיל שנה גבוה באופן משמעותי ממה שהיה צפוי שיקרה באופן אקראי.
המחברים מציינים כי מאחר ומקרי מוות בעריסה מגיעים ליצרניות באופן פסיבי, הרי שהמספר הזה ככל הנראה נמוך יותר מהמציאות. מצד שני, מספר מקרי המוות הצפוי גבוה יותר, כיוון שמניחים שכל מנות החיסון נוצלו. המחברים לא מבינים איך ה-EMA קיבלו את הדוח וקוראים ליצרן להסביר מדוע הם השמיטו את מקרי המוות האלו מהדוח.
Infant mortality rates regressed against number of vaccine doses routinely given: Is there a biochemical or synergistic toxicity?
2011,
Miller,
Hum Exp Toxicol
עד תחילת תכנית החיסונים הנוכחית, מקרי מוות בעריסה היו עד כדי כך נדירים שהם לא הוזכרו בנתונים הסטטיסטיים של תמותת תינוקות. מבצעי חיסונים לאומיים התחילו בארה"ב בשנות ה-60. לראשונה בהיסטוריה, מרבית ילדי ארה"ב היו צריכים לקבל כמה מנות חיסון. זמן קצר לאחר מכן, בשנת 1969, הופיע מונח רפואי חדש - "תסמונת מוות בעריסה". בשנות ה-80 מוות בעריסה הפך לגורם מוות מוביל בקרב תינוקות.
ב-1992 האקדמיה האמריקאית לרפואת ילדים השיקה קמפיין בשם "Back to Sleep" אשר עודד הורים להשכיב את התינוקות על הגב ולא על הבטן. בין 1992 ל-2001 שיעור מקרי מוות בעריסה ירד בממוצע ב-8.6% בשנה. מאידך, שיעור התמותה ממוות פתאומי בלתי צפוי (SUID - sudden unexpected infant death) גדל. לדוגמא, תמותת תינוקות מחנק במיטה עלתה בממוצע ב-11.2% בשנה. תמותת תינוקות מחנק מסיבות אחרות, כמו גם מוות מסיבות אחרות, גם עלו. במחקרים אחרים נצפו נתונים דומים. ניתוח של נתוני המוות בין השנים 1999-2001 מראה כי שיעור המוות מתסמונת מוות בעריסה המשיך לרדת אך לא היו שינויים משמעותיים בכלל מקרי תמותת תינוקות.
למרות שבחלק מהמחקרים לא נמצא מתאם בין מוות בעריסה וחיסונים, נמצאו עדויות לכך שילדים מסוימים נמצאים בסיכון מוגבר למוות בעריסה לאחר החיסון. למשל, Torch מצא ששני שליש מכלל התינוקות שנפטרו ממוות בעריסה, חוסנו ב-DTP. מתוכם, 6.5% נפטרו במהלך 12 שעות לאחר מתן החיסון, 13% נפטרו במהלך 24 שעות לאחר מתן החיסון, 26% במהלך שלושה ימים לאחר מתן החיסון, ו-37%, 61%, 70% במהלך שבוע, שבועיים ושלושה שבועות לאחר החיסון בהתאמה. דבר נוסף ש-Torch מצא הוא שילדים שלא חוסנו מתו לרוב בחודשי הסתיו והחורף לעומת זאת הילדים המחוסנים מתו לרוב בגיל חודשיים וארבעה חודשים - כלומר כאשר מחסנים ל-DTP לראשונה. הוא מסכם שהסיכונים של החיסון עשויים לגבור על התועלת שלו.
להן הנתונים של ה-CDC. בארה"ב שיעור המוות בעריסה ירד משמעותית משנת 1992. לעומת זאת, אם מחשיבים את כל הסיבות למוות בלתי צפוי, רואים ששיעורם פחת ב-30% עד אמצע שנות ה-90 ומאז כמעט ולא השתנה. אינדיאנים ואפרו-אמריקאים מתים מסיבות בלתי צפויות פי 2 מלבנים ופי 5 מאסיאתים. שיעור תמותת תינוקות מחנק במיטה גדל פי 10 מאז שנות ה-90 על אף שההמלצה להשכיב את התינוקות על הגב הייתה אמורה להפחית את התמותה מחנק. ה-CDC משום מה לא מתייחס לעובדה הזאת. באוסטרליה קורה אותו הדבר - למרות ששיעור המוות בעריסה פוחת, שיעור המוות מחנק גדל. עוד: [1]
Defining the sudden infant death syndrome
1991,
Willinger,
Pediatr Pathol
בשנת 1991 ההגדרה של מוות בעריסה השתנתה. לפני זה, למשל, ניתוח לאחר המוות וחקירת מקום המוות לא נדרשו והיום הם הכרחיים. נוסף לכך, נדרש לברר את ההיסטוריה הרפואית של התינוק ושל משפחתו. למרות כל זאת, משתמשים בהגדרה החדשה רק ב-35% מהמקרים, ב-7% מהמקרים משתמשים בהגדרה של שנת 1969 ובשאר המקרים לא ברור באיזה הגדרה משתמשים. במיסיסיפי שיעור מקרי מוות בעריסה גבוה פי 12 מאשר בניו יורק. במדינות מסוימות החוקרים לא משתמשים כלל בהגדרת "מוות בעריסה" כסיבת מוות, אם יש חשד לכל סיבה אחרת. שיעור מוות בעריסה יכול להשתנות פי 3-4 ממחוז למחוז באותה מדינה. עוד: [1]
שימוש חוזר במזרן נקשר לסיכון מוגבר פי שלושה למוות בעריסה. הסיכון היה גבוה עוד יותר אם המזרן הגיע ממשפחה אחרת. עוד: [1]
בשבדיה נמצאה קורלציה בין שיעור מקרי מוות בעריסה ורמת חנקות במים.
פעוט בן 18 חודשים חוסן ב-MMR, למרות שהיה חולה. הוא מת כעבור עשרה ימים. הפתולוג מצא כי מותו של הילד לא קשור לחיסון, שכן הסימפטומים שלו הופיעו מהר מדי לאחר החיסון מכדי להיות קשורים אליו, והילד פשוט מת ממוות בעריסה.