פפילומה

את הסקירות של החיסונים הספציפיים אנו נתחיל מחיסון נגד נגיף הפפילומה האנושי (HPV) מכיוון שהוא ללא ספק החיסון המיותר והמסוכן ביותר נכון להיום.

נגיף הפפילומה מועבר בעיקר ע"י יחסי מין, אך גם מהורים וחברים. רוב רובם של האנשים נדבקים בו במשך חייהם. ב-90% מהמקרים הנגיף עובר מעצמו ללא כל תסמינים, ורק 0.15% מההידבקויות נגמרות בסרטן צוואר הרחם.
קיימים למעלה מ-170 זנים של נגיף הפפילומה. מתוכם 17 יכולים פוטנציאלית לגרום לסרטן. חלק מהזנים גורמים ליבלות בלבד.

נכון להיום קיימים שלושה חיסונים נגד נגיף הפפילומה: גרדסיל (Merck) נגד 4 זני פפילומה (זנים 6, 11, 16 ו-18), סרווריקס (GSK) נגד זנים 16 ו-18 (הזנים 16 ו-18 נחשבים אונקוגניים וקשורים ל-70% ממקרי סרטן צוואר הרחם, ואילו הזנים 6 ו-11 גורמים ליבלות). מאז 2014 קיים חיסון גרדסיל-9 נגד תשעה זני נגיף הפפילומה.
החיסון ניתן בדרך כלל לילדים החל מגיל 9, לבנות ולבנים כאחד, בשלוש מנות. ב-2016 ה-CDC המליץ להוריד את כמות המנות לשתיים. ב-2018 התחילו לדבר על הורדת מספר המנות לאחת.
החיסון מכיל חלקיקי נגיף רקומביננטיים (מהונדסים גנטית).

כיצד ניתן לקבוע את הקשר הסיבתי בין נגיף (או פתוגן כלשהו) לבין מחלה מסוימת?
תיאורטית, משתמשים לצורך זה בעיקרים של קוך. קשר סיבתי בין נגיף הפפילומה לסרטן צוואר הרחם לא עונה לקריטריונים של קוך. באופן מעשי אין לכך משמעות רבה כי אפילו קוך עצמו הבין את מוגבלות העיקרים שלו.
למעשה ברפואה המודרנית אין קריטריונים כלליים מוסכמים לקביעת קשרים סיבתיים. בדרך כלל משתמשים לכך בשיטות סטטיסטיות, אך באמצעות הסטטיסטיקה ניתן להוכיח כל טענה שהיא.
ויקיפדיה מביאה את "הקריטריונים החדשים של קוך" שהוצעו למאה ה-21. אבל גם הקריטריונים האלה, כמו שנטען, "שנויים במחלוקת", כי "על פיהם נגיף הפפילומה לא גורם לסרטן צוואר הרחם למרות שכולם יודעים שהוא כן".
כך שהסוגיה של קיום קשר סיבתי בין נגיף הפפילומה לבין סרטן צוואר הרחם הוא כלל ועיקר אינה settled science.

- למרות שלזנים 16 ו-18 תפקיד עיקרי בהתפתחות סרטן צוואר הרחם, ההידבקות בנגיף הפפילומה אינה מהווה תנאי מספיק ולא תנאי הכרחי להתפתחותו.
- נגיף הפפילומה מאותר רק ב-90% מהגידולים ולפיכך הנחת הקשר הסיבתי לא עונה לעיקר הראשון של קוך.
- בשנות השבעים החוקרים סברו כי סרטן צוואר הרחם נגרם ע"י נגיף הרפס (HSV-2).
- נשים שנדבקו בנגיף הפפילומה חולות בסרטן צוואר הרחם בשכיחות גבוהה פי 4.3 מנשים שלא נדבקו. אך נשים שנדבקו בשני הנגיפים (פפילומה והרפס) חולות בשכיחות גבוהה פי 8.8.
- במחקר אחר נגיף הפפילומה אותר ב-77% מהגידולים. בגידולים שלא נמצא נגיף הפפילומה שכיחות נגיף ההרפס הייתה גבוהה פי 3.6.
- עישון מגדיל משמעותית את הסיכון לסרטן צוואר הרחם, (אפילו אחרי תיקון להתנהגות מינית וסטטוס סוציו-אקונומי).
- גם שטיפה וגינאלית מגדילה משמעותית את סיכון. בתכשירים מסחריים לשטיפה וגינאלית משתמשים בזפת. לנשים המשתמשות בתכשירים אלה הסיכון לסרטן צוואר הרחם גבוה פי 2.4. למי שמשתמשת במים וחומץ הסיכון לא עולה. זפת נמצא גם בסיגריות והינו חומר מסרטן.
- השכיחות של סרטן צוואר הרחם בנשים אפרו-אמריקאיות גבוהה פי שניים. הן גם נוהגות לעשות שטיפות וגינאליות פי 2 יותר.
- גלולות למניעת הריון מגדילות את הסיכון לסרטן צוואר הרחם פי 3. ספירלה פי 1.6. קונדומים, דיאפרגמות, קצפים וג'לים למניעה מפחיתים את הסיכון. עוד: [1].
מחברי המאמר מסכמים כי הסיבה לסרטן צוואר הרחם היא שילוב בין נגיף ים (במיוחד HPV ו-HSV-2) וחשיפה לזפת (כתוצאה מעישון ו/או שטיפה וגינאלית).

גרדסיל גורם להתעלפויות בשכיחות גבוהה פי 2.6 ולהתקפים אפילפטיים בשכיחות גבוהה פי 8 מאשר החיסונים האחרים. מסקנת המחברים היא שהחיסון בטוח לחלוטין.

ניתן להשוות את היחס בין נגיף הפפילומה לבין סרטן צוואר הרחם אל היחס בין האלומיניום לבין מחלת אלצהיימר.
למרות שברור למדענים רבים שלאלומיניום יש תפקיד ראשי בהתפתחות אלצהיימר, לאף אחד לא משתלם להכיר בכך. לא לתעשיית אלומיניום, לא לתעשיית התמרוקים ולא לתעשיית התרופות שכולן יפסידו רווחים של מאות מיליארדי דולרים, ושיאלצו לשלם פיצויים חסרי תקדים. זה לא משתלם לממשלות שיפגעו מירידה ברווחי המיסים, ואפילו למדענים שאף אחד מהם לא מעוניין לאבד את מענקי המחקר הצנועים גם ככה ולהפוך לוייקפילד הבא. זה לא משתלם אפילו להתאחדות האלצהיימר שתאבד את כל המימון ברגע שתימצא סיבת המחלה.
לעומת זאת, הכרה בנגיף הפפילומה כגורם לסרטן צוואר הרחם משתלמת לכולם. לתעשיות התרופות, לממשלות ולמדענים. חיסון לנגיף הפפילומה האנושית יצר שוק חדש בעל שווי של מאות מיליארדים – מאוויר דק.

סרטן צוואר הרחם מתפתח בדרך כלל בתהליך איטי במשך 20-40 שנה (אף שתיתכן גם התפרצות מהירה). לתהליך קודמת דיספלזיית צוואר הרחם
דיספלזיית צוואר הרחם הינה נוכחות של תאים לא טיפוסיים על צוואר הרחם. ישנם שלושה סוגים של דיספלזיות: CIN 1 – דיספלזיה בדרגה קלה, CIN 2 – דיספלזיה בדרגה בינונית ו- CIN 3 – דיספלזיה בדרגה קשה. דיספלזיה כלל לא מצביעה על התפרצות וודאית של סרטן צוואר הרחם. CIN 1 מתפתח לסרטן צוואר הרחם ב-1% מהמקרים. CIN 2 מתפתח לסרטן צוואר הרחם ב-5% מהמקרים בלבד. CIN 3 מתפתח לסרטן צוואר הרחם ב-12-32% מהמקרים בלבד.

ניתוח מחקרים קליניים ופוסט-קליניים של החיסון.
- ברוב הניסויים הקליניים לא השתמשו בפלצבו אינרטי.
- אף על פי כן, בשני המחקרים הקליניים הגדולים ביותר בקבוצת ההתערבות מספר תופעות שליליות היה משמעותית גבוה יותר מאשר בקבוצת הביקורת.
- בקבוצה שקיבלה את החיסון סרווריקס נרשמו 14 מקרי מוות, ואילו בקבוצת "פלצבו" מתו 3 נערות.
- בקבוצה שקיבלה את גרדסיל-9 נרשמה כמות גבוהה יותר של תופעות שליליות חמורות לעומת הקבוצה שקיבלה את הגרדסיל הרגיל (3.3% לעומת 2.6% - עליה של 27%).
- למניעת מקרה אחד של דיספלזיה שלא ניתן למניעה ע"י גרדסיל נדרש לחסן 1757 בנות בגרדסיל-9. תופעה בריאותית שלילית חמורה אחת מתקבלת מחיסון של 140 בנות. כלומר הסיכוי של גרדסיל-9 לגרום לנזק במקום להביא תועלת הוא גבוה פי 12.5 בהשוואה לגרדסיל הרגיל.
- כמעט כל התופעות החמורות שנרשמו בניסויים קליניים לא הוכרו כקשורות לחיסון.
- במחקר שנעשה בוולנסיה התברר שבעקבות חיסון הפפילומה נרשמות פי 10 תופעות שליליות בהשוואה לחיסונים אחרים. עורכי המחקר הניחו שזה בגלל יחסי ציבור לא טובים של החיסון. מתוך התופעות השליליות 32% הוגדרו כחמורות.
- בשנת 2013 ביפן עצרו את החיסון נגד נגיף הפפילומה בתגובה לתופעות השליליות.

ניתוח נתוני VAERS.
למחוסנות בגרדסיל השכיחות של דלקת מערכת העיכול היתה גבוהה פי 4.6, דלקת מפרקים שגרונית – פי 5.6, תרומבוציטופניה – פי 2.2, זאבת מערכתית – פי 7.6, דלקת כלי דם – פי 3.4, התקרחות – פי 8.9, התעלפויות – פי 5.3, נזק לשחלות – פי 15, תסמונת המעי הרגיז – פי 10.

המאמר הזה מנתח את המחקרים הקליניים של חיסוני פפילומה הקיימים. מאמר ארוך אך מכיל מידע רב וכדאי לקרוא אותו בשלמותו.
- משטח פאפ זוהי בדיקה שבוחנת את הימצאות הדיספלזיה. במדינות המפותחות, היכן שהבדיקה הזאת נפוצה, התמותה כתוצאה מסרטן צוואר הרחם קטנה מאוד (1.4 ל-100,000 נשים). גם הסיכון לחלות בסרטן צוואר הרחם נמוך למדי – 7 ל-100,000 נשים . 90% מכל התמותה כתוצאה מסרטן צוואר הרחם נרשמת במדינות מתפתחות. יתרה מזאת, התמותה מסרטן צוואר הרחם ממשיכה לרדת. במשך שנות ה-90 היא ירדה פי 2 בלי שימוש בחיסון כלשהו.
- ירידה נוספת בתמותה מסרטן צוואר הרחם במדינות מפותחות כתוצאה מחיסון מאוד לא סבירה.

יעילות
- מכיוון שהתפתחות סרטן צוואר הרחם הוא תהליך שלוקח עשרות שנים, וליצרני החיסון אין זמן רב כל כך להפסיד במחקרים, בניסויים הקליניים של החיסונים משתמשים בקריטריונים חלופיים (surrogate markers) במקום אבחוני סרטן. הקריטריונים האלה הם הדיספלזיות, שמתפתחות מהר יותר. אך מכיוון שברוב גדול של המקרים הדיספלזיות חולפות מעצמן, הן לא מהוות קריטריונים טובים דיים.
- בדיקת פאפ בפני עצמה מאוד לא מדויקת, במיוחד בקשר ל- CIN 2, עובדה זו גם הופכת אותה לקריטריון לא טוב.
- לפיכך יעילות החיסון שמבוססת על סמך מניעת מקרי דיספלזיה לא מהווה מדד ליעילותו במניעת סרטן צוואר הרחם.
- מניתוח תוצאות הניסויים הקליניים, היעילות של גרדסיל במניעת דיספלזיות מסוגים CIN 2 ו- CIN 3 מכל הזנים של HPV מהווה כ- 14-17%. זוהי היעילות האמיתית של החיסון. אבל אפילו היא מוגזמת, כיוון שלא כל הדיספלזיות יתפתחו לסרטן.
- יעילות החיסון עבור מי שכבר נדבקה בנגיף הפפילומה הייתה שלילית (33%- עד 44%-). כלומר החיסון מעלה את הסיכון לדיספלזיות במי שכבר נדבקה ב-HPV. תוצאות אלה לא הוזכרו במאמר שפורסם מטעם Merck. למרות זאת, ה-FDA לא דורש לבדוק את המצאות נגיף ה-HPV בנשים לפני ביצוע החיסון.
- מניעת CIN 1-3 מהזנים 16 ו-18 עמדה על 100%. אבל המובהקות הסטטיסטית של התוצאה הזו מוטלת בספק מהסיבות הבאות:
א) רווח בר-סמך (confidence interval) רחב מאוד. החיסון מנע 1-3 מקרים של CIN בקבוצה אחת ושבעה מקרים בקבוצה אחרת.
ב) כאמור CIN 1 מוביל לסרטן רק באחוז אחד מהמקרים. אבל כמות מקרי CIN 1 גבוהה משמעותית בהשוואה ל- CIN 2-3, ולכן הסכימה הפשוטה (הלא משוקללת) של כל דרגות ה- CIN מסלף את התוצאות הסטטיסטיות לחלוטין.
- לאחר מכן המחברים מנתחים את הניסויים הקליניים של סרווריקס, עם מסקנות דומות.
- בתום 7 שנות מחקר יעילותו של סרווריקס במניעת CIN 2 עמדה על 40.6%, עם רווח בר סמך של (84.7 -- 106-) (כלומר ללא מובהקות סטטיסטית)

בטיחות:
- בשנים 2006 עד 2012 נרשמו בארה"ב יותר מ-20,000 מקרים של תופעות לוואי מחיסוני פפילומה, 8% מהן חמורות. נרשמו 73 מקרי מוות, 581 מקרי נכות. מכיוון שמערכת רישום תופעו הלוואי הינה פאסיבית, היא מכילה על פי הערכות שונות רק 1% עד 10% מכלל תופעות הלוואי המתרחשות באמת. כלומר הכמות האמיתית של תופעות הלוואי גבוהה פי 10 עד פי 100.
- מכל תופעות הלוואי של החיסונים בבנות בגילאים 6 עד 29, 65% מתופעות הלוואי החמורות קשורות לחיסוני HPV.
- 82% מכלל מקרי נכות בבנות מתחת לגיל 30 קשורים לחיסוני HPV.
- באוסטרליה כמות תופעות לוואי חמורות של חיסונים גדלה ב-85% בגלל חיסונים נגד נגיף הפפילומה. אותה המגמה נרשמת גם במדינות אחרות.
- במהלך ניסויים קליניים של סרווריקס שכללו 9000 נשים, ל-8% היתה תופעת לוואי חמורה, ל-32% הייתה תופעת לוואי משמעותית. ל 9% היתה הפלה ספונטנית, ל-3% התפרצה מחלה כרונית חדשה. תופעות אלה בשכיחויות דומות נצפתו גם בקבוצת הבקרה (אשר קיבלה את הרכב החיסון עצמו ללא האנטיגן).
- בבריטניה נרשמו פי 8 תופעות לוואי מחיסון סרווריקס מאשר מחיסון MMR.

עוד מחקר המדגים את היעילות הנמוכה של גרדסיל ויעילות שלילית עבור נשים שכבר נדבקו בפפילומה.
כך ב-CDC מתייחסים ליעילות השלילית של החיסון עבור הנשים שנדבקו: " The vaccine is less effective in preventing HPV-related disease in young women who have already been exposed to one or more HPV types ".
"פחות יעיל", על פי ה-CDC משמעו אפקטיביות שלילית. אבל רשמית הם צודקים. יעילות שלילית היא באמת נמוכה יותר מחיובית. זכרו זאת בפעם הבאה שתקראו את המלצות ה-CDC.
וזה מה שמציין המכון הלאומי לאונקולוגיה (שבבעלותו] מספר פטנטים המשמשים לייצור גרדסיל) באתר שלו: " It is likely that someone exposed to HPV will still get some residual benefit from vaccination, even if he or she has already been infected with one or more of the HPV types included in the vaccines ". תחליטו אתם האם המכון הלאומי לאונקולוגיה אכן מעוניין בירידה בתחלואת סרטן.
אבל אולי ה-FDA לא מודע ליעילות השלילית של גרדסיל? מודע גם מודע (עמוד 13).

- למרות שחיסון נגד נגיף הפפילומה משווק כחיסון נגד סרטן צוואר הרחם, נכון להיום הוא לא מנע אף מקרה של סרטן, שלא לדבר על מניעת מוות כתוצאה מסרטן.
- הערכת תועלת החיסון בטווח הארוך מבוססת על הנחות תיאורטיות ולא על ניסויים קליניים (תקופת השפעת החיסון שנחשבת לעשרות שנים מעולם לא אומתה).
- תופעות הלוואי של החיסון כוללות פרכוסים, שיתוק, תסמונת גייאן-ברה, דלקת חוט השדרה, דלקת עצב הפנים, שוק אנפילקטי, טרומבוזת ורידים עמוקה (DVT), תסמונת עייפות כרונית, סרטן צוואר הרחם ומוות.
- במדינות המפותחות הרבה יותר אנשים סובלים מתופעות לוואי חמורות של חיסון הפפילומה מאשר נפטרות מסרטן צוואר הרחם. למרות שההשוואה הזאת אינה מדויקת, צריך לזכור שהחיסון הזה מוזרק לילדים, ואפילו אם החיסון היה יעיל והיה מונע את כל 70 האחוזים ממקרי סרטן צוואר הרחם הקשורים לזנים 16 ו-18, הגידולים האלה היו מתפרצים רק כעבור עשרות שנים. האם כדאי להמיר סיכון תיאורטי לסרטן צוואר הרחם בגיל 50 בסיכון מיידי לשיתוק קבוע, מחלה אוטואימונית או מוות בגיל 12?

לעכברים הזריקו את חיסון הגרדסיל במינון המתאים למשקל והשוו לקבוצת ביקורת. לעכברים מחוסנים נרשמו סימנים של דיכאון, דלקת רקמות מוח ותגובות אוטואימוניות.

המחברים ניתחו תופאות לוואי חמורות של גרדסיל בארה"ב. החיסון קשור בעליית שכיחות של דלקות מערכת העיכול פי 4.6, ארטריטיס – פי 2.5, זאבת מערכתית – פי 5.3, דלקת כלי דם – פי 4, התקרחות – פי 8.3, מחלות מערכת העצבים – פי 1.8.
דלקת כלי דם כרונית (ואסקוליטיס) התפרצה כעבור 6 ימים אחרי החיסון בממוצע, זאבת – כעבור 19 יום, דלקת פרקים – כעבור 55 ימים.

מתוך 195,270 ילדות שקיבלו גרדסיל, 19,351 פנו למיון במשך 42 יום לאחר החיסון. 958 ילדות אושפזו. המחברים מסיקים כי החיסון בטוח. 10% פניות למוקד חירום בילדות בנות 10 אחרי חיסון זה כמובן עניין שבשגרה ולחלוטין לא קשור לחיסון.

בטבע כידוע אין ואקום. מניעת הידבקות בשניים או ארבעה זני נגיף הפפילומה גורמת לשחלוף זנים.

קיימת ירידה בשכיחות ההדבקות בארבעת הזנים המכוסים בחיסון בנערות מחוסנות, אך אין שום שינוי בשכיחות הנגיף אם לוקחים בחשבון את כל הזנים שלו.

הזנים האונקוגניים 16 ו-18 שוחלפו ע"י זנים אונקוגניים אחרים: 31, 51, 53, 56 ו-66.
עוד שלושה מחקרים עם מסקנות דומות שנערכו באיטליה, הולנד וארה"ב.

אחרי שהסוכנות האירופאית לתכשירים תרופתיים (EMA) פירסמה דו"ח הטוען לבטיחות מוחלטת של חיסון הפפילומה, הסניף הסקנדינבי של Cochrane הגיש לסוכנות תלונה. במסמך בן 19 עמודים סיפקו Cochrane הוכחות לכך שהדו"ח נכתב ע"י דמויות בעלות ניגודי עניינים שלא צוינו כנדרש, ושהם התעלמו לחלוטין מעדויות, דעות מומחים ומהוכחות מחקריות על היעדר הבטיחות של החיסון.

שתי בנות נפטרו אחרי חיסון פפילומה. אחת מהן נפטרה בגיל 19, חצי שנה אחרי שקיבלה את המנה השלישית של החיסון. השניה נפטרה בגיל 14, שבועיים אחרי המנה השניה. בנתיחות שלאחר מוות לא נתגלו פתלוגיות כלשהן. מחברי המאמר ניתחו דגימות של רקמות המוח של שתי הבנות ואבחנו בשני המקרים דלקת אוטואימונית של כלי הדם במוחן. הדלקת נגרמה ע"י נוגדנים לזן 16 של ה-HPV. כמו כן נמצאו חלקיקים דמויי-נגיף HPV-16L1 אשר נקשרו אל כלי הדם במוח.
הצטברות תאי מערכת החיסון ברקמות המוח יכולה להיגרם ע"י אחת מתוך שלושת הסיבות הבאות: 1) זיהום ישיר, 2) חבלה ו-3) גירוי יתר של המערכת החיסונית. מתוך התיקים הרפואיים ותוצאות הנתיחות נובע שרק הסיבה השלישית תקפה בשני המקרים.
המוח רגיש מאוד לשיבושים בהספקת דם (איסכמיה). לכן דלקת כרונית של כלי דם של מערכת העצבים מובילה במקרים רבים לנכות קבועה אם היא נותרת ללא טיפול. דלקת כרונית מסוג זה נחשבת למחלה נדירה. הסיבה לכך היא שמאוד קשה לאבחן אותה בגלל בעייתיות התסמינים. התסמינים כוללים כאבי ראש, ירידת לחץ דם אורתוסטטית, סחרחורות והתעלפויות, רעד, תחושת דקירה, חולשה, הפרעות קוגניטיביות ומוטוריות וכו'. שתי הבנות סבלו מרוב התסמינים האלה.

ירידת לחץ דם אורתוסטטית (Orthostatic intolerance) מתרחשת בעת קימה ממצב ישיבה או שכיבה. מחברי המאמר ניתחו תסמינים של 35 נערות שטופלו על ידיהם. לכולן הופיע התסמין הזה כעבור 9 ימים בממוצע אחרי החיסון, אבל האיבחון נקבע כעבור שנתיים בממוצע. לרוב הנערות היו גם כאבי ראש חזקים, בחילות, הפרעות קוגניטיביות, דופק גבוה, חולשה, רעד, הפרעות שינה, פריחה, כאבים נוירופתיים ועוד. חמש נערות היו מרותקות לכיסאות גלגלים. לנערות שלא נטלו גלולות למניעת הריון היה מחזור לא סדיר. חוץ מנערה אחת הן לא יכלו לתפקד ביומיום. 21 מתוכן נאלצו לעזוב לימודים או עבודה.
לפני החיסון כל הבנות עסקו בספורט באופן מקצועי, מחציתן ברמה לאומית ובינלאומית.
העובדה שהעיסוק בפעילות גופנית מוביל לתגובה מוגברת לחיסון נקבעה גם במחקרים אחרים.
מחקר דומה נוסף הכולל 6 בנות.

עורכי המחקר ניתחו תסמינים של 53 בנות אחרי החיסון. תסמינים משותפים שנרשמו היו כאבי ראש, ירידת לחץ דם אורתוסטטית, התעלפויות, חולשה, הפרעות קוגניטיביות, נדודי שינה, מחזור לא סדיר, רעד, קושי בהליכה, כאבי חזה, בטן, כאבים נוירופתיים ועוד. לאף אחת מהבנות לא היו מחלות כרוניות לפני החיסון.
התסמינים הופיעו כעבור 11 ימים בממוצע לאחר החיסון. לפני החיסון כל המטופלות עסקו בספורט באופן מקצועי. אחרי החיסון 98% מהן (כולן למעט אחת) לא הצליחו לתפקד ביומיום. 75% נאלצו לעזוב לימודים או עבודה למשך חודשיים לפחות.
מחקר דומה הכולל 40 בנות ביפן.
כאן מתוארים עוד 18 מקרים דומים בקרב נערות פעילות וספורטיביות. לפחות 10 מהן לא הצליחו לתפקד ביומיום לאחר החיסון.

- שלוש בנות (גילאים 13, 14 ו-21) סבלו מהפסקת מחזור אחרי החיסון. נתגלו בהן נוגדנים אוטואימוניים המצביעים על תפקיד חיסון הפפילומה בהפסקת המחזור. כולן החלו לסבול מהתסמינים הנוספים הרגילים של גיל המעבר שכללו בחילות, כאבי ראש, נדודי שינה, הפרעות קוגניטיביות ופסיכולוגיות.
- האנטיגן לחיסון סרווריקס מיוצר בתאי זחלים. האנטיגן של גרדסיל מיוצר בשמרים. שמרים הם טריגר ידוע של מחלות אוטואימוניות.

עוד שלוש בנות עם הפסקת מחזור לאחר החיסון. כולן מאותו מחוז באוסטרליה. המחברים מציינים שהפסקת מחזור בגיל ההתבגרות היא תופעה שכמעט ולא הייתה קיימת עד כה.
(ברם מציינים שלאחת הבנות לאחר הפסקת מחזור פחתה כמות פצעי בגרות! כלומר אם לבתכם יש פצעונים ואינכם זקוקים לנכדים, אתם יכולים להמליץ לה להתחסן בגרדסיל).

אבל אני מביא לפניכם את המאמר הזה כי הוא גם מנתח את הניסויים הקליניים, הטרום-קליניים והפוסט-קליניים של החיסון בהיבט השפעתו על פוריות, וכדאי לקרוא אותו במלואו.
הניסויים הטרום-קליניים מתבצעים בחולדות. Merck סירבה לספק דו"ח טוקסיקולוגי על איברי הרבייה של הנקבות אך סיפקה את הדו"ח אודות איברי הרביה של הזכרים!
הנקבות הרו אחרי החיסון פעם אחת ולאחר מכן הורדמו. החולדות קיבלו שתי מנות חיסון ואילו בני אנוש מקבלים שלוש מנות (לזמן כתיבת המאמר).

הניסויים הקליניים לא טובים בהרבה. ראשית הבטיחות נחקרה בעיקר בנערות ונשים צעירות בין הגילאים 16 עד 23. השתתפו מעט מאוד בנות צעירות מגיל 16, למרות שהחיסון מיועד בראש ובראשונה להן. שנית, כל המשתתפות חוייבו ליטול גלולות למניעת הריון במשך לפחות שבעה חודשים, כלומר בניסויים האלה לא הייתה אפשרות עקרונית לבדוק הפרעות במחזור. אם שינוי כלשהו התרחש לאחר שבעת החודשים האלה, החוקרים רשמו כי השינוי לא קשור לחיסון מהסיבה שהוא לא קשור לחיסון. וכן, לשתיים מהבנות היתה הפסקת מחזור, אבל Merck לא פירסמה את הנתונים האלה. שלישית, תקופת המעקב במהלכה נרשמו תופעות בריאותיות חמורות ארכה שבועיים בלבד לאחר החיסון. מאוד קשה להבחין בהפסקת מחזור במשך שבועיים ימים. מה גם, שהפסקת מחזור כלל לא נחשבת לתופעת לוואי חמורה. תופעת לוואי חמורה היא כזו שדורשת אישפוז, מובילה לנכות או למוות. הפסקת מחזור בגיל 12 אינה תופעת לוואי חמורה.
במערכת הדיווחי תופעות לוואי של חיסונים VAERS (ארה"ב) רשומים 104 מקרי הפסקת מחזור אחרי חיסון גרדסיל בין השנים 2006 עד 2013.
הניסויים הפוסט-קליניים בד"כ מתבססים על נתוני אישפוזים ולכן גם הם לא מסוגלים להבחין במקרי הפסקת מחזור מוקדמת (שכאמור לא מצריכה אישפוז). עוד: [1]

שיעור הילודה בארה"ב ירד מאז 2007 ב-11.5%, לאחר שהוא עלה בהתמדה מאז 1995.
נשים נשואות בגילאי 25-29 שקיבלו חיסון נגד פפילומה נכנסו להריון בשכיחות הנמוכה פי 3 ביחס לנשים שלא קיבלו את החיסון.
בקרב כל הנשים, אלה שקיבלו מנה אחת היו נכנסו להריון בסיכוי נמוך פי 2.4, ואלה שקיבלו 3 מנות נכנסו להריון בסיכוי נמוך פי 3.2, בהשוואה לאלו שלא חוסנו נגד HPV.
במחקר נוסף לא נמצא קשר בין חיסון נגד HPV לבין פוריות. עם זאת, המחקר הזה השווה בין מחוסנות צעירות לנשים לא מחוסנות שיותר מבוגרות. כמו כן, במחקר זה לא דווח מספר מנות החיסון, שהנשים קיבלו.

אחד הרכיבים של גרדסיל הוא חומר הידוע בשם "פוליסורבט 80". זהו תחליב שנמצא בשימוש בתעשיות המזון והתמרוקים ונחשב לבטיחותי דיו כדי להשתמש בו גם בחיסונים. אף על פי שבטיחותו בחיסונים מעולם לא נבדקה.
במחקר על חולדות התברר שכאשר לחולדות בנות יומן מוזרק פוליסורבט 80, מחזור היחום שלהן מתארך מ- 4.3 ימים ל-9 עד 14 יום. כמו כן נרשם בהן משקל שחלות נמוך, התרבות תאי רחם לא תקינה, רחם מוגדל והזדקנות מועצת של איברי רביה.

כמו כן פוליסורבט 80 מסוגל לחדור דרך מחסום דם-מוח [1], [2]. בשל התכונה הזאת מוסיפים אותו לעיתים קרובות לתרופות שנועדות להשפיע על מערכת העצבים. שילוב של פוליסורבט 80 עם אלומיניום בחיסונים המומתים מסביר למה כל כך הרבה תופעות לוואי של החיסונים הן הפרעות נוירולוגיות ופסיכיאטריות.

על פי הדו"ח הטוקסיקולוגי של היצרן, פוליסורבט 80 הינו חומר מסרטן וגורם למוטציות ב-DNA. כמו כן, בהתבסס על ניסויים בבעלי חיים הוא גורם לשינויים קרדיולוגיים, שינויים פסיכולוגיים ולאיבוד משקל. לא ברור האם הוא חודר לגוף דרך העור, אבל זה לא מפריע לשימוש הנרחב שלו בסבונים, שמפו ומוצרי קוסמטיקה.
כאן מדווח שפוליסורבט 80 מסוגל לגרום להלם אנפילקטי.

בתחילת שנות השמונים תינוקות פגים קיבלו זריקות תוך וורידיות של ויטמין E. התכשיר הזה היה קשור לחוסר ריאתי, הפטומגליה, צהבת כולסטטית, אי ספיקת כליות ומחלות נוספות. לפחות 38 תינוקות מתו.
התברר כי על תופעות הלוואי האלה היה אחראי פוליסורבט 80, שהיה אחד הרכיבים בתכשיר.

עכברים בריאים קיבלו מינון נמוך של הפוליסורבט 80 דרך המזון. הם החלו לסבול מהשמנת יתר, תסמונת מטאבולית ודלקות מעיים. בנוסף, פוליסורבט 80 שינה את הרכב חיידקי המעיים והגביר את הנטיה לדלקות.
המחברים מסכמים כי השימוש בפוליסורבט 80 וחומרים דומים נוספים תרם לגידל מקרי השמנת יתר, תסמונת מטאבולית ודלקות מעיים כרוניות.
לפוליסורבט 80 יש גם תפקיד בהתפתחות מחלת קרוהן.
את פוליסורבט 80 מוסיפים בדרך כלל לגלידות, מסטיקים, ג'לטין, מיונז, רטבים שונים וכו'.

פוליסורבט 80 נמצא גם בחיסונים מסוימים נגד דיפטריה-טטנוס-שעלת, פוליו, HiB, צהבת A ו-B, שפעת, פנאומוקוק, מנינגוקוק ורוטה.

בניסויים הקליניים של שני החיסונים (גרדסיל וסרווריקס) השתמשו באלומיניום בתור פלצבו בקבוצת הביקורת. מכאן נובע שלא ניתן לעמוד מהם את הכמות האמיתית של תופעות הלוואי.
זהו מסמך שיצרנית גרדסיל Merck סיפקה ל-FDA לצורך רישוי החיסון. בניסויים הקליניים השתתפו 20,000 בנות. ל-75% מהמשתתפות, בגילאים 9 עד 26, התפרצה מחלה חדשה במשך שלוש שנים של הניסוי (עמוד 137). תחליטו אתם אם זה מעט או הרבה.
קבוצת ביקורת אחת קטנה קיבלה תמיסת מלח (saline) במקום אלומיניום. אבל למעשה, התמיסה הכילה את הרכיבים הנוספים של החיסון למעט האלומיניום: פוליסורבט 80 שכבר מוכר לנו, חלבון שמרים, בוראקס (בין היתר משמש כממיס שומנים ותוסף מזון שאסור לשימוש בארה"ב) וכן L-histidine שעליו נרחיב בהזדמנות אחרת.
קיום קבוצת הביקורת הזאת מאפשר ל-Merck להצהיר על כך שבניסויים קליניים נעשה שימוש גם בפלצבו "אינרטי". הרכיבים הנוספים של אותו הפלצבו האינרטי בדרך כלל מוצנעים. לא תוכלו למצוא את המידע הזה בעלון החיסון למשל. אבל אפשר למצוא אותם כאן.
מה שכן, תוצאות הניסויים הקליניים של קבוצת הביקורת הזו אל מול הקבוצות האחרות לא מפורסמות. Merck מציגה את הכמות הכוללת של תופעות הלוואי החמורות רק בסיכום כולל של כל קבוצות הביקורת.

במשך זמן רב לא הצלחתי להבין הכיצד הצליחו ב-Merck ליצור חיסון מסוכן כל כך. הרי בניגוד לרוב החיסונים הניתנים לתינוקות רכים עם מערכת חיסונית לא מפותחת, החיסון הזה ניתן למתבגרים ובוגרים. אז למה כמות תופעות הלוואי דווקא של החיסון הזה עוברת כל גבול אפשרי?
לתומכי חיסונים יש לשאלה הזאת תשובה פשוטה מאוד: לדעתם זה קורה כי מתבגרים ובוגרים בניגוד לתינוקות יכולים לבטא את מצבם. תינוקות יודעים רק לבכות, ואת הבכי ניתן לייחס לכל דבר שתרצו. אבל אם נערה בת 16 מתחילה להתעלף, חווה רגרסיה קוגניטיבית ולא מסוגלת להמשיך בלימודים - אי אפשר שלא להבחין בכך, וכבר אי אפשר להסביר זאת ע"י "נטיות גנטיות". ואילו אם תינוק בן שנה חווה רגרסיה קוגניטיבית ניתן להבחין בזה רק כעבור שנים, וניתן לומר שככה הוא נולד.

אבל יש גם תשובה אחרת. בחיסונים האלה השתמשו באדג'ובנטי אלומיניום חדשים. בפרק המוקדש לאלומיניום דיברנו על אלומיניום הידרוקסיד (AlOH₃) ואלומיניום-פוספט (AlPO₄). מסתבר שקיימים אדג'ובנטי אלומיניום חדשים, בעלי השפעה חזקה יותר.
כך בגרדסיל השתמשו באלומיניום הידרופוספט סולפט אמורפי (Amorphous Aluminum Hydrophosphate Sulfate - AAHS). בגרדסיל-9 כמות האדג'ובנט הזה גבוהה פי 2.2 מאשר בגרסה הקודמת (500 מק"ג לעומת 225)
האדג'ובנט הנמצא בסרווריקס נקרא adjuvant system 04) AS04), זהו אלומיניום הידרוקסיד מהול באנדוטוקסין של החיידק סלמונלה.
כמובן שאף אחד לא ערך מחקרי בטיחות של האדג'ובנטים החדשים. האלומיניום מסווג ע"י FDA בתור "ככל הנראה בטוח" (GRAS - Generally Recognized As Safe), למרות המחקרים הרבים המוכיחים את רעילותו. מבחינת ה-FDA, גם תרכובות אלומיניום חדשות "ככל הנראה בטוחות" לצורך הוספתם לחיסונים.

במחקר הזה משווים את התגובה החיסונית של עכברי מעבדה לאדג'ובנטים החדשים האלה מול התגובה לאלומיניום הידרוקסיד. המחברים מודיעים בששון כי שני האדג'ובנטים החדשים גורמים לתגובה חזקה פי 3 עד 8 מזו של אלומיניום הידרוקסיד. משום מה הם לא מציינים שתגובה חיסונית חזקה יותר פי 8, משמעותה גם סיכון גבוה פי 8 לתגובה אוטואימונית.

סרטון מעניין מאוד בו מוסבר על האדג'ובנטים החדשים הללו: מה זה בדיוק "אמורפי"? כיצד זה משפיע על כך שכל מנה של החיסון מכילה כמות שונה של האנטיגן? למה לא ניתן להוציא פטנט על AAHS? (כי הרכבו אינו יציב). האדג'ובנט הזה כבר היה בשימוש בחיסון DTP שכבר לא קיים במדינות מפותחות בשל הכמות העצומה של תופעות הלוואי (בעיקר פגיעות נוירולוגיות). הוא גם היה בשימוש בחיסוני צהבת, שבעלונים שלהם Merck שכחה לציין אותו ברשימת הרכיבים.

למרות טענות היצרן שהחיסון אינו מכיל DNA של נגיף הפפילומה, בכל 16 המנות של גרדסיל שנבדקו (לאחר שנאספו מכל קצוות העולם) נמצאו חלקי DNA של הנגיף.
חלקיקי DNA אלה נצמדים לאלומיניום. האלומיניום הזה נקשר למקרופאגים שמנסים (אך לא מצליחים) לפרק אותו ותוך כדי מפיצים את האלומיניום (ואת חלקי ה-DNA) בכל חלקי הגוף באמצעות המערכת הלימפה.
החלקיקים שחודרים לאיברים השונים בגוף רק מחמירים את התגובות האוטואימוניות. (אבל החיסון יכול להכיל לא רק חלקיקי DNA אלא גם נגיף חי בשלמותו, אשר במקום דרך ההדבקה הרגילה (תאי עור, נרתיק או גרון) יתפשט בכל הגוף).
יתר על כן, בגלל שחלקי ה-DNA מחוברים לאלומיניום, ומקרופאגים לא מסוגלים לפרק אותו, חלקי ה-DNA מוגנים על ידי אלומיניום, וגם הם לא מתפרקים.
ה-DNA של זן נגיף הפפילומה שבחיסון גרדסיל נמצא בדם ובטחול של נערה בת 16 שנפטרה חצי שנה אחרי החיסון.
בסרטון הזה מחבר המאמר מסביר לאילו תופעות יכול להביא DNA של נגיף הפפילומה שבתוך החיסון.
בתגובה ה-FDA מיהרו להודיע שהימצאות של חלקי ה-DNA של נגיף הפפילומה בחיסון כלל לא מסוכן, ואפילו צפוי. למרות שלפי המסמכים אשר Merck סיפקה ל-FDA "אין בחיסון שום חלקיקי DNA".

בקרב נשים לא מחוסנות שאובחנו עם CIN 2-3, רק ב-28% נמצאו זני פפילומה 16 ו-18.
9% מהנשים עם CIN 2-3 כלל לא נדבקו בפפילומה. (ברצלונה)
במחקר נוסף נגיף הפפילומה נמצא רק ב-60% מגידולים סרטניים פולשניים של צוואר הרחם.

על פי בסיס הנתונים VAERS, בין 2006 ל-2017 פנו למיון 14,518 איש בעיקבות חיסון פפילומה. 4,795 אושפזו, 1,924 הוכרו כנכים, 324 נפטרו. ל-279 נשים אובחנה דיספלזיה של צוואר הרחם, ל-618 נרשמה דגימת פאפ לא תקינה, 129 נשים לקו בסרטן צוואר הרחם. הנתונים כמקובל במערכות דיווח פאסיביות כוללים על פי הערכות שונות רק 1-10% מהכמות האמיתית של המקרים.
שלושה מהנפטרים היו ילדים מתחת לגיל 3. שלושה מקרי נכות קרו לילדים מתחת לגיל 6, 17 ילדים מתחת לגיל 3 אושפזו. כל הילדים האלה קיבלו את החיסון בטעות, כמו גם לפחות עוד 320 ילדים מתחת לגיל 9 שהחיסון לא מיועד להם.

תהליך רישוי תכשיר רפואי חדש הינו ארוך למדי. אבל ה-FDA מחריג את חלקם מאשר אותם בהליך מזורז (fast track) אם הוא סבור כי הם מאוד יעילים, בטוחים, טובים יותר מהתכשירים הקיימים ומסוגלים לשפר את בריאות הציבור.
גם תהליך האישור של גרדסיל התנהל לפי "ההליך המזורז" הזה ולקח חצי שנה בלבד. המאמר הזה מנתח את תהליך האישור של גרדסיל ומוכיח כי הגרדסיל לא עונה לאף אחד מארבעת הקריטריונים הנחוצים לקיום ההליך המזורז.

כאן מנתחים את השתדלנות התוקפנית של Merck וכיצד היא הובילה לכך שהחיסון גרדסיל הפך לחיסון חובה במספר מדינות ארה"ב שנה אחת בלבד אחרי שהוא אושר.

פורסמו רק 48% מתוצאות הניסויים הקליניים של חיסוני פפילומה שהסתיימו.

במאי 2018 Cochrane פרסמו סקירה שיטתית של ניסויים אקראיים של חיסונים נגד HPV.
בסוף יולי פרסמה קבוצה נוספת של Cochrane מאמר ביקורת על הסקירה הזו:
1) רק 26 מתוך 46 מהמחקרים שעונים לקריטריונים נכללו בסקירה.
2) בכל המחקרים הללו בתור פלצבו השתמשו באלומיניום או בחיסונים נגד צהבת.
3) מספר תופעות הלוואי החמורות בסקירה לא עלה בקנה אחד עם הנתונים שפורסמו. החוקרים גם שכחו לדווח כי בכמה מחקרים תופעות לוואי חמורות שהתרחשו 14 ימים לאחר מתן החיסון לא נרשמו.
4) מחברי הסקירה תכננו לבקש מהיצרנים את הנתונים שלא פורסמו, אבל לא עשו זאת מפאת חוסר זמן. זאת למרות שבין פרסום הפרוטוקול לפרסום הסקירה חלפו 7 שנים.
5) בסקירה דווח כי כל המחקרים מלבד אחד היו ממומנים על ידי יצרני החיסונים. אבל זה לא לגמרי נכון. המחקר האחרון, ה-26 במספר, גם הוא מומן ע"י היצרן.
6) מבין 14 המחברים של הפרוטוקול לרובם היה ניגוד עניינים. ניגוד עניינים היה גם למחבר הראשון של הסקירה - הוא עומד בראש מעקב של השפעות חיסונים נגד HPV באירופה, וממומן ע"י Sanofi-Pasteur (שגם היא מייצרת את חיסון הגרדסיל).
7) מחברי הסקירה מזכירים מחקרים תצפיתיים רבים, אך משום מה הם שוכחים להזכיר את המחקר של ארגון הבריאות העולמי שפורסם ב-2017, שגילה מחלות קשות לאחר החיסון.
8) הסיכון למוות בקרב המחוסנים היה גבוה פי 2.36 מאשר בקרב אלו שקיבלו את "הפלצבו". המחברים הגיעו למסקנה שזה קרה במקרה, למרות שתוצאה זו הייתה מובהקת מבחינה סטטיסטית.
מחברי המאמר חוששים שלארגון קוקריין עלולים להתייחס כמו שמתייחסים היום לכתבי העת הרפואיים - כאל מחלקת השיווק של תעשיית התרופות.

שתי הרצאות מעניינות:

ייתכן ופרוביוטיקה מסייעת בטיפול בדיספלזיית צוואר הרחם. ויטמינים C, A, Е, ויטמין D, ויטמינים מקבוצת В, תמצית תה ירוק, כורכום ומיקרופלורה וגינאלית בריאה מורידים משמעותית את הסיכון להתפתחות הדיספלזיות.
כלומר לנשים שלא מעשנות, לא נוטלות גלולות למניעת הריון, אוכלות בריא, לא משתמשות בתכשירים המכילים זפת ולפעמים עושות משטח פאפ - הסיכון לסרטן צוואר הרחם (שהוא גם ככה נמוך למדי) יורד כמעט לאפס בלי שום חיסון.