שחפת

The great tragedy of Science is the slaying of a beautiful hypothesis by an ugly fact.
Thomas Huxley
13-03-2018 13:33
Translated from Russian by: פבל לפידוס
  1. כיוון שבישראל חיסון נגד שחפת לא נכלל בלוח החיסונים, ומחסנים רק ילדים בקבוצות סיכון (ילדים שאחד מהוריהם ממוצא אתיופי), פרק זה לא היה מתוכנן להיות מתורגם, אבל בגלל עליה במספר המקרים של לחץ על ההורים לחסן, לעבור תבחין מנטו או לתת אנטיביוטיקה במשך מספר חודשים במקרה של חשד לחשיפה לחולה שחפת, החלטנו בכל זאת לתרגם אותו.

  2. BCG - different strains, different vaccines? 2002, Behr, Lancet Infect Dis

    מיליארדי אנשים חוסנו בחיסון BCG מאז 1921 – יותר מבכל חיסון אחר. ועדיין, BCG הוא לא פחות שנוי במחלוקת מאשר כל חיסון אחר. היעילות שלו נדונה עד עצם היום הזה, והיא משתנה בניסויים שונים מאפס עד ל-80%. BCG נחשב לאחד החיסונים הבטוחים ביותר, אך הנתונים הסטטיסטיים האמיתיים של סיבוכים לאחר החיסון, כגון לימפדניטיס ודלקת העצם אינם ידועים.
    בשל חששות לגבי היעילות והבטיחות של ה-BCG, כמעט 200 חיסונים חדשים לשחפת פותחו ונבדקו על בעלי חיים, אך רק אחד מהם הראה תוצאות טובות יותר מאשר ה-BCG, וזה היה הצורה הרקומביננטית של BCG עצמה.
    שחפת נגרמת על ידי החיידק Mycobacterium tuberculosis, אבל החיסון מכיל את Mycobacterium bovis, אשר גורם לשחפת בבקר. הסיבה לכך היא כי Calmette ו Guérin, שעל שמם נקרא החיסון, פיתחו אותו מלכתחילה עבור בקר, ולא עבור בני אדם. חשיבות החיידק עליו החיסון מבוסס עדיין לא ידועה.
    כדי שהחיידקים לא יידבקו אחד לשני, קלמט הוסיף לתרבות החיידקים מרה. לאחר כמה חודשים הוא הבחין שהחיידקים הפכו לפחות וירולנטיים עבור שרקנים. הוא המשיך "להחליש" את החיידק באמצעות מרה במשך 13 שנים, כשהוא מחליף כל שבועיים את מצע הגידול.
    מאז 1921, התחילו להזריק את ה-BCG גם לבני האדם. אבל מכיוון שבאותו זמן לא ניתן היה להקפיא בייבוש את החיידקים, המשיכו להחליש אותם באותה הדרך עד 1961, תוך החלפת מצע הגידול כל שבועיים.
    קאלמט דיווח על ירידה בוירולנטיות של החיידק לאחר 15 מעברים, ועל ירידה גדולה עוד יותר לאחר 215 מעברים. לא ידוע האם ובכמה נחלש החיידק עוד יותר לקראת 1961, אחרי 1173 מעברים. זאת מכיוון שהחיידקים המקוריים שלא נשמרו, כמו גם חיסון ה-BCG המקורי מ-1921.
    מאז 1924, החלו להפיץ את ה-BCG במעבדות של מדינות אחרות, אשר המשיכו להחליש את החיידקים באותה השיטה ולאותה המטרה – להקטין את הוירולנטיות תוך שמירה על היעילות. כך במדינות שונות נוצרו זנים שונים של ה-BCG, שנקראו על שמות מיקומי המעבדות (BCG רוסיה, טוקיו, דנמרק, וכו').
    נכון להיום, זני BCG מיוצרים ממלאי החיידקים שהוקפאו בייבוש, כשלפני ההזרקה נוספים אליהם מים בחזרה. ברוב חיסוני BCG כ-90-95% מהחיידקים מתים, אך בסוג BCG-טוקיו 25% מהחיידקים חיים. חשיבות היחס של החיידקים החיים בחיסון טרם נחקרה. לדוגמה, האם חיידקים מתים מפצים על חיידקים חיים? התשובה לשאלה זו טרם ידועה למדע.
    מה שחשוב עבור החיסון המוחלש זה נוכחות של אנטיגנים בהעדר וירולנטיות. אך ידוע כי זנים מסוימים של ה-BCG איבדו אנטיגנים בהשוואה לחיידק המקורי. אובדן של אנטיגנים הוא כמובן לא רצוי ויש לחקור את הנושא.
    בניסוי בצ'כוסלובקיה זן BCG-Prague הוחלף ל- BCG-Russia. שכיחות שחפת מפושטת (disseminated tuberculosis), כולל דלקת העצם שמקורה ב-BCG, היו גבוהים יותר בעקבות הזן הרוסי.
    בשנות השבעים היתה מגיפה של דלקת העצם שמקורה ב-BCG בשוודיה ופינלנד, שאחריה עברה פינלנד לזן אחר, ואילו בשוודיה הפסיקו את השימוש בחיסון.
    האם זני ה- BCG השתנו במהלך תקופה זו (משנות ה-20 ועד היום)? ללא ספק. האם יש לכך חשיבות? תלוי את מי שואלים. הבקטריולוגים יהיו מאוד מופתעים אם ה-BCG לא השתנה באופן משמעותי במשך חצי מאה של גידול במעבדה. פקיד משרד הבריאות המתכנן לחסן מיליוני תינוקות יזדקק למידע נוסף. איזה מהזנים של BCG הוא היעיל ביותר? הבטיחותי ביותר? האם ובמה הם שונים? התשובות לשאלות אלו, למרבה הצער, עדיין לא ידועות.
    ללא קשר לשאלה, האם בעתיד ייעשה שימוש בזן BCG כזה או אחר, גרסתו המהונדסת גנטית או חיסון חדש לחלוטין, אנו מקווים כי היצרנים יבצעו ניסויים קליניים על החיסון, כך שלא נישאר עם חוסר הוודאות בסוגיית חיסון מיליוני התינוקות מדי שנה, ללא הבנה ברורה של סיכוניה ויתרונותיה.

  3. Tuberculosis. 2011, Lawn, Lancet

    4 מיליארד איש חוסנו ב-BCG מאז 1921. יותר מ -90% מהילדים בעולם מקבלים היום את החיסון, אבל זה לא השפיע במיוחד על מגיפת השחפת. מספר המקרים החדשים כיום גבוה יותר מאשר בכל תקופה אחרת בהיסטוריה. אף שהחיסון יעיל נגד דלקת קרום המוח השחפתית ונגד השחפת המיליארית, השפעתו נחלשת תוך עשור.
    שחפת ממשיכה להיות מחלה של עניים, אשר קשורה בקשר בלתי נפרד עם צפיפות האוכלוסין ותת תזונה. הבנתנו הבסיסית של מנגנון ההתפתחות של מחלה זו לוקה בחסר.
    למרות התקדמות משמעותית במאבק נגד שחפת ברחבי העולם, לא ברור מדוע השכיחות של שחפת קטנה בשיעור של פחות מ-1% בשנה. כדי ששחפת תיכחד עד שנת 2050 (כפי שמתכנן ארגון הבריאות העולמי), שכיחות המחלה חייבת לקטון ב-16% בשנה.

  4. What have we learnt about BCG vaccination in the last 20 years? 2017, Dockrell, Front Immunol

    ה-BCG נמצא בשימוש מאז 1921 והוא נחשב לחיסון הנפוץ ביותר בעולם. עם זאת, היעילות של ה-BCG תלויה מאוד במיקום הגיאוגרפי, ואנו לא מבינים היטב מדוע הוא מגן כאשר הוא מגן, או מדוע הוא אינו מגן כאשר הוא אינו מגן. סמני ההגנה לאחר החיסון BCG עדיין לא זוהו (כלומר, אם במקרה של חיסונים האחרים ניתן לבדוק את האימונוגניות שלהם (כמות הנוגדנים שהופקו), הרי שבמקרה של BCG לא ניתן לקבוע אם הוא גרם להשפעה כלשהי או לא).
    חיידקי BCG מאותרים במקום הזריקה חודש לאחר החיסון, אך אין זה ידוע כמה זמן הם שורדים. ידועים מקרים של הישרדות ארוכת טווח, למשל, אצל אדם נגוע ב-HIV שחלה בשחפת מפושטת 30 שנה לאחר שחוסן.
    מדינות מסוימות לא השתמשו ב-BCG כדי לשמר את האפשרות של שימוש בתגובת מנטו ככלי לאבחנת זיהום.

  5. Lessons from history of socioeconomic improvements: a new approach to treating multi-drug-resistant tuberculosis. 2014, Holloway, J Biosoc Sci

    ארגון הבריאות העולמי מעריך כי שליש מאוכלוסיית העולם נגועה בחיידק שחפת, אך רק 10% מהם, אלה עם מערכת חיסונית מוחלשת, יפתחו שחפת.
    לפני הופעתה של אנטיביוטיקה, שחפת טופלה בבתי החלמה ע"י תזונה משופרת, היגיינה ומנוחה, מה שהוביל לירידה בתמותה כבר במאה ה-19.
    בשנות ה-40 חל שימוש נרחב באנטיביוטיקה, ואיתו הופיעו זנים עמידים של חיידקים. זנים מסוימים הם מאוד עמידים, ובמדינות מפותחות עלות הטיפול בהם מגיעה למיליון דולר לכל חולה. בפרו, שכיחות השחפת קטנה ב-3.7% בשנה, אך שכיחות הזנים העמידים לאנטיביוטיקה גדלה ב-4.5% בשנה. בבלארוס, 35% מהמקרים החדשים ו-76% מהמקרים החוזרים עמידים לאנטיביוטיקה.
    המחברים ניתחו את התמותה משחפת במספר מדינות, והסיקו כי בשווייץ, באנגליה ובניו יורק התמותה ירדה ב-80-90% עוד לפני הופעתה של אנטיביוטיקה, אשר למעשה לא השפיעה על ירידה נוספת. בברזיל וביפן לאנטיביוטיקה הייתה השפעה משמעותית יותר.
    בסיירה לאון שיעור התמותה משחפת גדל פי 3 ב-20 שנה, זאת למרות הקיום של האנטיביוטיקה (שלא עובדת). עלייה חדה בתמותה נצפתה ביפן בסוף המאה ה-19 ותחילת המאה ה-20, בתקופת התיעוש, וככל הנראה גם במדינות המפותחות, לפני שהתחילו לנהל את הסטטיסטיקה.

  6. Tuberculosis in Newborns: The Lessons of the "Lübeck Disaster". 2016, Fox, PLoS Pathog

    ב-1929 אירעה תקרית בעיר לובק שבגרמניה, שנקראה מאוחר יותר "הטרגדיה של לובק". 251 תינוקות קיבלו 3 מנות של BCG במתן פומי, ולאחר מכן 90% מהם חלו בשחפת, ו-72 מתוכם נפטרו. מאוחר יותר התברר כי לחיסון נוספו בטעות חיידקים חיים ומדבקים. בעקבות האירוע הזה הופקו שלושה לקחים.
    ראשית, למרות שיעור התמותה הגבוה (29%), רוב התינוקות התאוששו. מכך נובע כי לבני אדם חסינות מולדת לחיידקי שחפת (באותה התקופה עוד לא הייתה אנטיביוטיקה).
    שנית, אלו שקיבלו מינון נמוך של חיידקים התמודדו עם המחלה טוב יותר מאלה שקיבלו מינון גבוה, מה שאומר שהחסינות המולדת תלויה במינון החיידק.
    שלישית, שני תינוקות שקיבלו מינון נמוך בכל זאת נפטרו מהר מאוד משחפת. מה שמרמז כי לחלק מהילדים כנראה קיימת נטייה גנטית למחלה.

  7. גורמי סיכון

  8. The Association between Active and Passive Smoking and Latent Tuberculosis Infection in Adults and Children in the United States: Results from NHANES. 2014, Lindsay, PLoS One

    עישון אקטיבי ופסיבי קשור להכפלה של הסיכון לשחפת.
    במעשנים בעבר ובהווה, קיים סיכון מוגבר לזיהום בחיידק השחפת, הסיכון לפתח שחפת, סיכון לסיבוכים וסיכון למוות משחפת.
    הסיכון לשחפת חוזרת היה גבוה פי 2 בקרב מי שעישנו יותר מ-10 סיגריות ביום ביחס ללא מעשנים. עוד: [1] [2] [3] [4]

  9. Nutritional risk factors for tuberculosis among adults in the United States, 1971-1992. 2012, Cegielski, Am J Epidemiol

    אצל אנשים עם תת-משקל, הסיכון לשחפת היה גבוה פי 12 בהשוואה לאנשים בעלי משקל תקין. אצל אנשים הסובלים מעודף משקל, הסיכון לשחפת היה נמוך פי שלוש, ובאלה הסובלים מהשמנה – נמוך פי 5.
    בשנות ה-50 נמצא כי אנשים עם חוסר בויטמינים A ו-C חלו בשחפת לעתים קרובות יותר, ותוספת ויטמינים ומינרלים צמצמה את התחלואה במשפחות החולים. מאז לא נערכו מחקרים נאותים על השפעת חומרים מזינים על הסיכון לשחפת.

  10. כבר אביסינה הבחין בקשר שבין סוכרת לשחפת, והיום אנו מגלים אותו מחדש. חולי סוכרת חולים בשחפת פי 3 יותר מכלל האוכלוסיה, ואילו נשאי HIV – פי 20 יותר. גם תרופות מדכאי חיסון (כגון סטרואידים) מעלות את הסיכון לשחפת. הקשר בין תרופות לטיפול בבעיות ראומטולוגיות לבין שחפת מהווה כיום בעיה משמעותית במדינות מפותחות.
    ה- CDC מדווח כי גורמי סיכון נוספים למחלה הם אלכוהוליזם, שימוש בסמים, חוסר בית ושהיה בכלא. בשנת 2015, 470 אנשים מתו משחפת בארה"ב.

  11. יעילות החיסון

  12. Protection by BCG vaccine against tuberculosis: a systematic review of randomized controlled trials. 2014, Mangtani, Clin Infect Dis

    סקירה שיטתית של יעילות BCG. היעילות בקרב תינוקות הינה 59%. ככל שמתרחקים יותר מקו המשווה, כך החיסון יעיל יותר. יעילות החיסון בהגנה מפני דלקת קרום מוח שחפתית ומפני שחפת מפושטת עומדת על 90%. החיסון פחות יעיל בגילאים בוגרים יותר.

  13. Fifteen year follow up of trial of BCG vaccines in south India for tuberculosis prevention. Tuberculosis Research Centre 1999, Indian J Med Res

    המחקר הגדול ביותר של יעילות החיסון מסוג "אקראי מבוקר פלסבו כפול סמיות" שנערך על 280,000 איש בדרום הודו, עם תקופת מעקב של 15 שנה.
    נבחנו שני זני BCG (צרפתי ודני), כל אחד מהם במינון נמוך וגבוה. יעילות החיסונים הייתה אפסית בקרב מבוגרים ו-27% בקרב ילדים (אך ללא מובהקות סטטיסטית).
    בשנים הראשונות לאחר תחילת המחקר, המחוסנים חלו בשחפת לעתים קרובות יותר מאשר הלא-מחוסנים. לאחר מכן, בתקופה של 5-12 שנים לאחר החיסון, הלא-מחוסנים חלו לעיתים קרובות יותר. ואילו אחרי 12 שנים, המחוסנים שוב החלו לחלות יותר מהלא-מחוסנים. השפעה דומה נצפתה במחקר נוסף של BCG בהודו. ב-3 השנים הראשונות המחוסנים חלו לעתים קרובות יותר, ובתקופה של 3-9 שנים לאחר החיסון לעיתים רחוקות יותר. במחקר בריטי, נהפוכו, ב-12 השנים הראשונות המחוסנים חלו פחות, ואחרי זה יותר. במחקר זה לא נבדקו תינוקות מתחת לגיל חודש. [1]

  14. Randomised controlled trial of single BCG, repeated BCG, or combined BCG and killed Mycobacterium leprae vaccine for prevention of leprosy and tuberculosis in Malawi. Karonga Prevention Trial Group. 1996, Lancet

    מחקר אקראי של יעילות חיסוני דחף של BCG שנערך במלאווי (120 אלף איש). המחוסנים חלו בשכיחות נמוכה ב-49% בצרעת, אך בשכיחות גבוהה ב-69% בשחפת.
    גם מחקרים אחרים במלאווי ובונצואלה מצאו כי BCG אינו מגן מפני שחפת, אך מגן במידה מסוימת מפני צרעת.
    ארגון הבריאות העולמי מדווח כי לא קיימת שום הוכחה ליעילות חיסוני דחף, ואינו ממליץ לבצעם.

  15. Long-term results of BCG vaccination in the southern United States. 1966, Comstock, Am Rev Respir Dis

    מחקר יעילות של BCG בארצות הברית, שנמשך 14 שנים. יעילות החיסונים עמדה על 14%, ואילו בקרב האפרו-אמריקאים היעילות היתה שלילית.
    בעקבות המחקר הזה הוחלט כי היעילות של BCG נמוכה מדי, קצרת טווח והנמוכה ביותר בקרב אלו עם הסיכון הגבוה ביותר לשחפת. ולכן ה-BCG מעולם לא הוכנס ללוח החיסונים בארה"ב.

  16. Clinical spectrum of tuberculosis in BCG vaccinated children. 2002, Bai, Indian Pediatr

    בילדים שחוסנו ב-BCG מאובחנים כל סוגי השחפת, וב-16% מהם המחלה מתפתחת לצורה מפושטת.
    החוקרים מסיקים כי השפעה מגינה של BCG אפשרית רק בשילוב עם תזונה תקינה ועם שיפור התנאים הסוציו-אקונומיים. עוד: [1]

  17. Specific T cell frequency and cytokine expression profile do not correlate with protection against tuberculosis after bacillus Calmette-Guérin vaccination of newborns. 2010, Kagina, Am J Respir Crit Care Med

    האימונוגניות של חיסוני שחפת נקבעת בדרך כלל על ידי פרופיל ציטוקינים. במחקר הזה התברר כי אין שום קשר בין פרופיל ציטוקינים לאחר BCG לבין הגנה מפני שחפת.

  18. Rate of reinfection tuberculosis after successful treatment is higher than rate of new tuberculosis. 2005, Verver, Am J Respir Crit Care Med

    הסיכון לחלות שוב עבור אדם שחלה בשחפת, גבוה יותר פי 4 מאשר הסיכון של אדם שלא חלה.
    החוקרים מסיקים כי העובדה כי המחלה הטבעית אינה מספקת הגנה מפני הידבקות חוזרת עשויה להסביר חלקית את חוסר היעילות של חיסון ה-BCG.

  19. Is the development of a new tuberculosis vaccine possible? 2000, Kaufmann, Nat Med

    למרבה הצער, איננו קרובים יותר להכחדה או אפילו לשליטה בשחפת היום מאשר היינו כשקוך גילה לראשונה את חיידק השחפת.
    למרות שבמטא-אנליזה נמצא שהיעילות התיאורטית של החיסון עומדת כ-50%, ההערכה היא שרק 5% ממקרי המוות משחפת היו ניתנים למניעה באמצעות חיסון. לפיכך חיסון ה-BCG אינו משביע רצון.
    במקרה של שחפת עומד בפני מפתחי החיסונים מכשול קשה – פיתוח חיסון המעורר תגובה חיסונית חזקה יותר מאשר הפתוגן עצמו.
    בהתחשב בכך שתאי T ממלאים תפקיד מרכזי בהגנה מפני שחפת, החיסון העתידי אמור להשפיע על הלימפוציטים מסוג T. למרבה הצער, אין לכך תקדים, שכן כל החיסונים המוצלחים גורמים להפקת נוגדנים, ולא לשינוי תפקוד תאי T.
    תארו לעצמכם את התרחיש הבא: אחד החוקרים המפורסמים בתחום שחפת טוען כי הוא פיתח חיסון טיפולי לשחפת שעובד מצוין בבעלי חיים. הודות למוניטין של המדען, המדינה תיזום מיד ניסויים קליניים מבוקרים הכוללים 2,000 חולים, והתוצאות תהיינה ידועות כבר לאחר 6 חודשים. חברת תרופות תקבל רישיון לייצר את חיסון, מה שהופך את החוקר למיליונר.
    כל המתואר לעיל קרה בתקופה שבין אוגוסט 1890 (כאשר רוברט קוך הכריז בקונגרס רפואי כי מצא תרופה לשחפת) לבין פברואר 1891, כשהתפרסם הדו"ח הרשמי של הניסוי הקליני. רק 2% מהנסיינים החלימו. איננו יכולים להסתכן שוב בכישלון שכזה, ולכן ראוי לשאול האם המשימה של פיתוח חיסון נגד שחפת איננה מסובכת מדי אפילו כיום.

  20. בטיחות החיסון

  21. Mother-to-newborn transmission of mycobacterial L-forms and Vδ2 T-cell response in placentobiome of BCG-vaccinated pregnant women. 2017, Dimova, Sci Rep

    עד לאחרונה האמינו כי הרחם הוא סטרילי, וכי התינוק נולד סטרילי. עם זאת, ממצאים חדשים הפריכו את התפיסה הזו. התברר כי השליה מיושבת על ידי חיידקים שאינם פתוגנים, והיא בעלת מיקרוביום משלה (placentobiome), המבצע תפקודים מטבוליים. ישנם הבדלים במיקרוביום של השליה בילודים פגים וילודים שנולדו במועד.
    צורות L הם חיידקים נטולי דופן התא, אך משמרים על היכולת ההתפתחות. בחיסון BCG נמצאו חיידקי צורות L המסוגלים להתרבות וליצור התיישבויות.
    במחקר זה נמצא כי אמהות שחוסנו בינקות מפני שחפת מעבירות את הצורות L של חיידק BCG לילודים דרך השליה. החיידקים נמצאו בשליה ובדם טבורי של 85% מהאמהות המחוסנות, וההדבקה של העוברים מתרחשת בשלבים המוקדמים של ההריון (בטרימסטר הראשון). חיידקים אלה מסוגלים לחזור לצורתם המקורית ולהפוך חזרה לחיידקי שחפת הרגילים.
    מחקרים שנעשו לאחרונה מצביעים גם על כך שהצורות L הן צורת חיים עצמאית, מקבילה לצורת חיים בקטריאלית, והן יכולות להתרבות לצמיתות.
    לא ידוע בדיוק למשך כמה זמן חיידק שחפת בקר מסוגל לשרוד בגוף אדם מחוסן. חיידקי BCG נמצאו בחולי איידס שנים רבות לאחר החיסון.
    מחקרים שנערכו לאחרונה הראו כי הפיכת החיידקים לצורות L יכולה לעתים קרובות לגרום לזיהומים כרוניים, זאת מכייון שצורות ה-L נותרות ברקמות במצב רדום במשך זמן רב.
    למרות הכמות הגדולה של הספרות שפורסמה על צורות L, הרופאים נוהגים להתעלם מהן בגלל הקושי בזיהויין, זאת למרות שהן עשויות להוות גורם לזיהומים רדומים, כרוניים וחוזרים ונשנים, כמו גם למחלות על רקע זיהומי-אלרגי או אוטואימוני.

  22. Environmental risk factors in paediatric inflammatory bowel diseases: a population based case control study. 2005, Baron, Gut

    חיסון BCG מקושר לעליה בסיכון למחלת קרוהן פי 3.6.

  23. Early vaccination protects against childhood leukemia: A systematic review and meta-analysis. 2017, Morra, Sci Rep

    חיסון BCG מקושר להקטנת הסיכון ללוקמיה ב-27%.

  24. BCG vaccination and the subsequent development of cancer in humans. 1981, Kendrick, J Natl Cancer Inst

    אך אם מסתכלים על כל סוגי הסרטן, חיסון BCG כבר מקושר לעלייה של 13% בסיכון לחלות. עוד: [1] [2] [3]
    לאחר שבאי הדרומי של ניו זילנד הפסיקו לחסן ב-BCG, ואילו באי הצפוני המשיכו לחסן, שיעור התמותה מלימפומה שאינה הודג'קין גדל באי הצפוני וירד באי הדרומי, למרות שהנתונים היו זהים לפני כן. המחברים מסיקים כי ההצעות להשתמש ב-BCG נגד לוקמיה אינן נבונות.

  25. השפעות לא ספציפיות

  26. Bacillus Calmette-Guérin vaccination and infant mortality. 2006, Roth, Expert Rev Vaccines

    כאשר ה-BCG הוצג בשנות העשרים של המאה הקודמת, נטען שבמקרים מסויימים יש לו השפעה מועילה לא ספציפית על התמותה. בהתחשב בכך שמאז הפך ה-BCG לחיסון הפופולרי ביותר בעולם, באופן מפתיע נערכו מעט מאוד מחקרים על ההשפעה שלו על תמותה ותחלואה.
    מחקרים שנעשו לאחרונה מראים כי במדינות בעלות הכנסה נמוכה, ל-BCG יש השפעות כלליות מועילות על תחלואה ותמותה כללית של תינוקות, במיוחד של הבנות.
    למעט חיסון טטנוס לנשים בהריון, אף חיסון בעולם לא הוכנס ללוח החיסונים על סמך ניסויים קליניים הבוחנים את השפעתו על התמותה הכללית ועל התחלואה.

  27. Effect of revaccination with BCG in early childhood on mortality: randomised trial in Guinea-Bissau. 2010, Roth, BMJ

    השפעת החיסונים על השרדות ילדים במדינות מתפתחות אינה נבדקת בניסויים קליניים אקראיים לפני תחילת השימוש בהם. ההנחה היא כי השפעת החיסון על התמותה הינה ביחס ישיר ליעילותו ולחלקה של המחלה בתמותה הכוללת. המחקרים שנעשו ב-15 השנים האחרונות הראו כי הנחה זו אינה נכונה, שכן לחיסונים יש השפעות לוואי כלליות. לדוגמא, חיסונים נגד חצבת ו-BCG קשורים להפחתה בתמותה, ואילו החיסון דיפטריה-טטנוס-שעלת (DTP) או חיסון נגד חצבת בעל טיטר גבוה קשורים לעליה בתמותה.
    החוקרים בחנו את יעילות חיסוני הדחף של BCG בגינאה ביסאו. המחקר הופסק משום שהתמותה בקבוצת החיסון הייתה גבוהה פי 2.7. החוקרים סבורים כי תופעה זו לא היתה קשורה ל-BCG עצמו, אלא לחיסון DTP, אשר תפקודו הושפע באופן שלילי כלשהו ע"י ה-BCG, וכן לתוספות ברזל וויטמין A שהילדים קיבלו במהלך הניסוי.

  28. Immunological Links to Nonspecific Effects of DTwP and BCG Vaccines on Infant Mortality. 2011, Claesson, J Trop Med

    על פי מחקרים תצפיתיים מאפריקה, הרבה בנות מתחת לגיל שנה נפטרות מתופעות הלא ספציפיות של חיסון DTP. מצד שני, ההשפעות הלא ספציפיות של BCG מצילות את חייהם של ילדים רבים. מבחינה אימונולוגית תופעה זו מתרחשת ככל הנראה בגלל הסטת התגובה החיסונית ל-DTP לכיוון Th2 הודות לאדג'ובנט האלומיניום, וכן בשל העובדה כי הזרקה תוך שרירית של החיסון יכולה לגרום לדלקת כרונית במקום הזריקה. בניגוד ל-DTP, ה-BCG מסיט את התגובה החיסונית כלפי Th1, מה שכנראה מתבטא בהשפעה חיובית.
    תוספת של ויטמין A, ברזל ואבץ גם מחזקת את התופעות המזיקות של חיסון ה-DTP וגם את ההשפעה החיובית של BCG.

  29. Evaluation of non-specific effects of infant immunizations on early infant mortality in a southern Indian population. 2005, Moulton, Trop Med Int Health

    זהו מחקר על ההשפעות הלא ספציפיות של החיסון בדרום הודו (10,000 תינוקות).
    בין אלה שחוסנו באחד מחיסוני ה-DTP או BCG, התמותה הייתה נמוכה יותר ביחס למי שלא חוסנו בהם. עם זאת, בקרב אלה שחוסנו בשני החיסונים, התמותה הייתה זהה ביחס ללא מחוסנים.
    בקרב בנות שקיבלו את שני החיסונים, התמותה הייתה גבוהה פי 4.5 מאשר בקרב אלה שקיבלו חיסון אחד.
    המחברים לא הביאו בחשבון את התינוקות שמתו בשבוע הראשון לאחר החיסון, שכן שיעור התמותה הגבוה עלול היה לעמעם את המתאמים הרלוונטיים, ולדעתם הוא לא היה יכול להיגרם ע"י ההשפעות הלא ספציפיות של BCG.

  30. Nonspecific effect of BCG vaccination at birth on early childhood infections: a randomized, clinical multicenter trial. 2016, Kjærgaard, Pediatr Res

    בהשראת ההשפעות הלא ספציפיות של BCG שנתגלו במדינות העולם השלישי, החליטו המחברים לערוך מחקר אקראי בדנמרק. ההשפעות הלא ספציפיות לא נמצאו. ילדים מחוסנים לא חלו פחות מלא מחוסנים.

  31. Puzzling associations between childhood infections and the later occurrence of asthma and atopy. 2000, von Hertzen, Ann Med

    על פי מחקרים מסויימים, זיהומים מערכתיים כגון חצבת, הפטיטיס A ושחפת מונעים אלרגיות ואסתמה. זאת בשל העובדה כי זיהומים חיידקיים ונגיפיים מסוימים מסיטים את התגובה החיסונית כלפי Th1.
    חיסון BCG, לעומת זאת, אינו מונע אלרגיות ואסתמה.

  32. ה-BCG מהווה את הטיפול היעיל ביותר בסרטן שלפוחית השתן.

  33. ויטמין C

  34. The relation of vitamin C deficiency to intestinal tuberculosis in the guinea pig. 1933, McConkey, J Exp Med

    למזון של שרקנים הוסיפו חיידקי שחפת. 70% מבין אלה שתזונתם היתה דלה בויטמין C פיתחו שחפת מעיים. מבין אלו שקיבלו ויטמין C (בצורה של מיץ עגבניות או עלי כרוב) רק 5% פיתחו שחפת.

  35. Vitamin C and tuberculosis. 1936, JAMA

    ההשפעה המגנה של ויטמין C נגד שחפת בבעלי חיים דווחה פעמים רבות. בעלי חיים שתזונתם דלה בויטמין C רגישים יותר לזיהום חיידקי שחפת, ובעלי החיים שנדבקו מפתחים צפדינה בשכיחות רבה יותר.
    אנשים עם שחפת מפרישים פחות ויטמין C בשתן מאשר אנשים בריאים, וזה כנראה אומר כי הצורך של הגוף בויטמין עולה בזמן המחלה.

  36. Changes in vitamin C and oxidative stress status during the treatment of tuberculous meningitis. 2013, Miric, Int J Tuberc Lung Dis

    מוח ונוזל עמוד השדרה מכילים רמות גבוהות של ויטמין C כדי למנוע מצב של עקה חמצונית. מקובל לחשוב כי לעקה חמצונית יש תפקיד במהלך דלקת קרום מוח שחפתית וסוגים אחרים של דלקת קרום המוח.
    בקרב חולים בדלקת קרום מוח שחפתית, רמת ויטמין C בדם ובנוזל עמוד השדרה היתה נמוכה יותר מאשר בקבוצת הביקורת.
    בקרב חולים עם סיבוכים של דלקת קרום מוח שחפתית רמת ויטמין C בדם ובנוזל עמוד השדרה הייתה נמוכה משמעותית מאשר בקרב חולים ללא סיבוכים.

  37. Mycobacterium tuberculosis is extraordinarily sensitive to killing by a vitamin C-induced Fenton reaction. 2013, Vilchèze, Nat Commun

    ויטמין C מחסל את חיידקי השחפת in vitro.

  38. Vitamin C Potentiates the Killing of Mycobacterium tuberculosis by the First-Line Tuberculosis Drugs Isoniazid and Rifampin in Mice. 2018, Vilchèze, Antimicrob Agents Chemother

    השילוב של ויטמין C עם תרופות נגד שחפת גורם להחלמה מהירה יותר של עכברים.

  39. ויטמין D

  40. Impact of vitamin D in the treatment of tuberculosis. 2011, Luong, Am J Med Sci

    לפני תקופת האנטיביוטיקה שחפת טופלה במינונים גדולים של ויטמין D בצורת שמן דגים או שהיה בשמש. בשנת 1854, סטודנט לבוטניקה חולה שחפת נסע להימלאיה לצורך הלימודים והחלים משחפת. רמות נמוכות של ויטמין D קשורות לעלייה של פי חמישה בסיכון לשחפת. עוד: [1] [2] [3]
    כאן מדווח על ניסוי קליני של ההשפעות של שתי מנות של ויטמין D 600,000 יחב"ל), אשר הובילה לשיפור התסמינים.
    כאן מדווח על ניסוי קליני של ויטמין D, אשר לא הביא לירידה בתמותה. אך שבניסוי הזה השתמשו במנה של 100,000 יחב"ל בלבד. עוד: [1] [2] [3]

  41. Oxford TB vaccine study calls into question selective use of animal data. 2018, Cohen, BMJ

    MVA85A הוא חיסון שחפת חדש שנועד להגביר את היעילות של BCG. בשנת 2009, החל ניסוי קליני של החיסון הזה שבוצע בקרב 2,800 תינוקות בדרום אפריקה. התוצאות, שפורסמו בשנת 2013, הראו כי החיסון החדש אינו יעיל.
    לפני הניסויים הקליניים בתינוקות בוצעו ניסויים בעכברים, שרקנים, פרות וקופים. בבקשות למימון הניסוי שהוגשו ב-2009 טענו החוקרים שהחיסון נתגלה כיעיל ובטוח בבעלי חיים. אך דו"ח בלתי תלוי שפורסם ב-2015 שהקיף שמונה מחקרים שבוצעו ב-192 בעלי חיים מגלה כי החיסון לא היה יעיל גם בבעלי חיים. המבחנים היחידים שהצביעו על יעילות גבוהה נעשו בעכברים, אך בניגוד לתינוקות, הם קיבלו את החיסון דרך האף ולא בזריקה, והרכב החיסון בניסוי היה שונה. בניסוי בקופי מקוק התברר כי שרדו 4 מתוך 6 הקופים המחוסנים ב-BCG, לעומת אחד בלבד מתוך שישה שחוסנו בחיסון החדש, מה שמרמז כי החיסון החדש מפחית את היעילות של BCG ושאינו בטוח.
    כל זה היה ידוע לחוקרים כבר שנה וחצי לפני תחילת הניסויים בתינוקות. יתר על כן, החוקרים הסתירו את המידע הזה בהצגת התוצאות בכנס, בבקשות למימון הניסויים ובהגשת הבקשה לאישור הניסויים בבני אדם. גם להוריהם של התינוקות שהשתתפו בניסויים שכחו למסור את המידע הזה.
    כל זה נראה מוזר מאוד לפיטר בוורלי, חוקר אחר של חיסוני שחפת, והוא הגיש מספר תלונות רשמיות לאוניברסיטה. בתגובה סגרה האוניברסיטה את המעבדה שלו. האוניברסיטה גם סירבה לספק לכתב העת BMJ את הפרוטוקולים של הניסוי.
    (כל זה התרחש באוניברסיטת אוקספורד - האוניברסיטה היוקרתית ביותר בעולם. אפשר רק לנחש מה קורה באוניברסיטאות פחות יוקרתיות ובמעבדות של חברות התרופות).

  42. Tuberculosis II: the failure of the BCG vaccine. 1999, Maes, Med Hypotheses

    העלייה המהירה בשכיחות השחפת התרחשה בתקופת התיעוש, העיור והעוני ששרר באותה העת באירופה. תחילה חלו בשחפת בעיקר תופרות וכובסות.
    חיידק השחפת התגלה על ידי קוך בשנת 1882, והמועמד הראשון לתפקיד החיסון היה טוברקולין. לאחר שנפטרו 55 איש מתוך 1979 החולים הראשונים שחוסנו, העבודה בכיוון הזה הופסקה.
    המועמד השני לחיסון היה הבצילוס של פרידמן (M. chelonae) שהיה פחות פתוגני. אבל כיוון שפרידמן היה יהודי, עליית האנטישמיות הובילה ב-1937 לתביעה נגדו, להפסקת ייצור החיסונים באיטליה לבקשת היטלר, הצתת מכון פרידמן בלייפציג ולאיסור על החיסון בצרפת לטובת ה-M. bovis המוחלש.
    ילדים ששתו חלב המזוהם ב-M. bovis כנראה היו מוגנים מפני צורות קשות יותר של שחפת ריאתית. לכן, המועמד השלישי לחיסון היה M. Bovis, אשר הוחלש במשך 13 שנים. נטען כי החיסון גרם למחלת הלימפה בשרקנים, אשר נעלמה באופן ספונטני תוך 3 שבועות. על סמך התובנה הזאת, החלו לתת את החיסון לתינוקות במתן פומי, זאת למרות ש-BCG התרבה באיברים שונים של שרקנים במשך חודשים. קאלמט סירב לנתח את ההשפעות של הממצא הזה. החיסון גם לא הצליח בהגנה על קופים מפני שחפת, אך קאלמט סירב לחקור גם את זה. יעילות החיסון בילדים זויפה, ומקרי דלקת קרום המוח במחוסנים הוסברו בזיהום על ידי חיידק שחפת.
    החסרונות של הניסויים הקליניים והשימוש לרעה בנתונים הסטטיסטיים התגלו כאשר שוודיה ויתרה על ההתחסנות ההמונית וניתחה את תוצאותיה. התברר כי כמות תופעות הלוואי היתה גבוהה פי 10 ממה שנטען.
    יו"ר ועדת יוניסף היה אחיו של פוליטיקאי צרפתי בעל השפעה, שהיה זקוק לכסף ולהישגים הרואיים עבור מדינתו לאחר מלחמת העולם השנייה. קאלמט, BCG ומכון פסטר היו מועמדים טובים להשגת מטרה זו, ויוניסף הציע 3 מיליון דולר לארגון הבריאות העולמי עבור אישור החיסון. ארגון הבריאות העולמי לקח את השוחד והפיץ את החיסון בעולם.
    אף אחד לא הגיב לנתונים האפידמיולוגיים הבלתי מעורערים של חוסר היעילות של החיסון, הנתונים שנחשפו כתוצאה משכיחות דומה במדינות המחסנות והלא-מחסנות. לא ניתנה הדעת לתוצאות הקטסטרופליות של מחקר בדרום הודו (סעיף 10). הטענה כי BCG הוא בטוח לחלוטין שיתקה את המחקרים של תופעות הלוואי שנצפו לאחר החיסון.

  43. מבחן מנטו

  44. Unreliability of the Mantoux test using 1 TU PPD in excluding childhood tuberculosis in Papua New Guinea. 1980, Murtagh, Arch Dis Child

    139 ילדים עם שחפת בפפואה-גינאה החדשה עברו בדיקת מנטו, ורק מחציתם הראו תוצאה חיובית (התקשות הגבוהה מ-5 מ"מ). בקרב ילדים מתחת לגיל שנתיים, רק ב-29% נתקבלה תגובה כלשהי. בארצות שאינן טרופיות בדיקת מנטו כביכול מציגה תוצאות מהימנות יותר.

  45. בדיקת מנטו מכילה פוליסורבט 80 ופנול.
    ה-CDC מדווח כי BCG מסוגל לגרום לתגובת false positive בבדיקת מנטו, ולכן למחוסנים מומלץ לעבור בדיקות דם (T-spot/QuantiFERON) על מנת לאבחן זיהום.

  46. The ongoing challenge of latent tuberculosis. 2014, Esmail, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci

    השיטות להבחנה בין שחפת פעילה לרדומה לא השתנו במהלך 88 השנים האחרונות. פלואורוגרפיה, בדיקת מנטו ובדיקת כיח נותרו אבני היסוד של האבחון.
    הרגישות של תבחין מנטו ובדיקת T-spot לאבחנת זיהום פעיל מהווה רק 70-90%. מבחן שאינו מסוגל לזהות את האנשים הנגועים ביותר משאיר מקום לשיפור.

  47. מתוך מדינות מערב אירופה רק באירלנד ה-BCG עדיין נמצא רשמית בלוח החיסונים הלאומי. אלא שהלכה למעשה מלאי החיסון נגמר עוד ב-2015, ומאז לא נעשה באירלנד שימוש ב-BCG.

  48. An ecological analysis of incidence of tuberculosis and per capita gross domestic product. 2008, Janssens, Eur Respir J

    ניתוח התחלואה בשחפת כתלות בהכנסה לנפש במדינות השונות. ככל שההכנסה לנפש גבוהה יותר כך התחלואה נמוכה יותר.

  49. תמותה משחפת באנגליה ירדה ב-90% עוד לפני הופעת האנטיביוטיקה. כך גם בארה"ב. לפני תחילת המחקר של חיסון נגד שחפת התמותה ירדה ב-98%.

רישיון Creative Commons
יצירה זו מופצת תחת רישיון Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 בין־לאומי של Creative Commons. כלומר חופשיים להפצה שאינה מסחרית עם ציון המקור (scibook.org, amantonio).
scibook.org, 2017-2019