אלרגיות ומחלות אוטואימוניות

You may choose to look the other way but you can never say again that you did not know.
William Wilberforce
29-04-2019 02:00
Translated from Russian by: פבל לפידוס
  1. מחלות אוטואימוניות תוארו לראשונה בתחילת המאה ה-20, כאשר סרגיי מטאלניקוב מצא שכאשר מזריקים זרע לשרקנים, הדבר מוביל להתפתחות נוגדנים המדכאים את הזרע שלהם. עם זאת, עצם קיומן של מחלות אוטואימוניות היה שנוי במחלוקת עד לשנות השישים. עד כה תועדו למעלה מ-100 סוגים של מחלות אוטואימוניות. הסיבות להתפרצותן אינן ידועות.

  2. בין 15% ל-30% מהאוכלוסיה בארה"ב סובלים מנזלת אלרגית, 8% מאסתמה, 10% מאלרגיות לדברי מזון. לפי הערכות שונות בין 7% ל-15% מהאוכלוסיה סובלים ממחלות אוטואימוניות, כאשר מספר החולים גדל ב-4% עד 7% מידי שנה. המחלות האוטואימוניות הן הגורם המוביל למוות בקרב נשים מתחת לגיל 65.

  3. אלרגיות ותגובות אוטואימוניות נגרמות על ידי הפרעות בוויסות המערכת החיסונית. עד לאחרונה האמינו כי מנגנוני התפתחות של מחלות אלה הם שונים לחלוטין. יתר על כן, מאחר ותאי Th2 הינם האחראים העקריים לאלרגיות, ואילו תאי Th1 אחראים על התופעות האוטואימוניות, ומאחר והם מווסתים אחד את השני, חשבו כי אלרגיות ומחלות אוטואימוניות לא יכולים להתקיים יחד. עם זאת נתונים חדשים מצביעים על כך שהעניין הרבה יותר מסובך: תגובה של תאי Th1 יכולה להתקיים אפילו נוכח מחלות אלרגיות, ותגובת תאי Th2 יכולה להופיע נוכח מחלות אוטואימוניות. כמו כן, תאים אחרים של המערכת החיסונית (כגון Th17, Tregs, B cells, mast cells) משחקים תפקיד משמעותי בשני סוגי המחלות אשר מסוגלות להתקיים יחד ואף להחמיר אחת את השניה, וכן קיים קשר בין המחלות הללו.
    אסתמה הינה ככל הנראה גם היא מחלה אאוטואימונית. [1]

  4. The history of the idea of allergy. 2013, Igea, Allergy

    תהליך התיעוש של תחילת המאה ה-20, כמו גם הזרקה המונית של אנטיטוקסינים וחיסונים, הובילו להופעתן של מחלות חדשות ותגובות משונות שרופאים לא ידעו להסביר. רק מעטים חשדו בהשפעת המערכת החיסונית על ההפרעות החדשות האלו, ואחד הראשונים שהצביע על האפשרות הזאת היה רופא הילדים מוינה בשם פון-פירקה, שהתעניין בבעיות הקליניות של מטופליו יותר מאשר בניסויי מעבדה. הוא הגה לראשונה את המילה "אלרגיה" כדי לבטא את הקונספט הבא: החשיפה הראשונה של המערכת החיסונית לאנטיגן מסוים משנה את התגובתיות שלה, ואילו בחשיפות חוזרות ונשנות שינוי התגובתיות הזה (או האלרגיה) מסוגל לגרום למגוון רב של תגובות, החל מתגובת מגן (תגובה חיסונית) וכלה ברגישות יתר.
    המושג הזה לא הובן תחילה על ידי הקהילה המדעית, שכן הוא עירער על רעיון האופי ההגנתי של התגובה החיסונית. ובכל זאת בשנים שלאחר מכן נתונים קליניים הובילו לאימוץ של נקודת המבט החדשה הזו, אך לא של המונח החדש. המשמעות המקורית של המונח החדש "אלרגיה" עוותה והוגבלה לכדי תיאור מצב של רגישות-יתר. ייתכן שבגלל זה כיום למונח "אלרגיה" אין הגדרה ברורה בקרב אנשי המקצועות הרפואיים. בנוסף, מילה זו כבר מזמן חצתה את התחום של מונח רפואי מקצועי וכיום נמצאת בשימוש נרחב כמילה נרדפת לאנטיפתיה ודחייה. הפיכת המונח "אלרגיה" ממקצועי לכללי-עממי הגדילה באופן משמעותי את חוסר-הדיוק שלו.
    פון פירקה פרסם את התיאוריה שלו ב-1904. כמה שנים קודם לכן פיזיולוגים צרפתים Richet ו-Portier חקרו את ההשפעות הפתולוגיות של רעלנים של בעלי חיים ימיים על כלבים. הם חזרו והזריקו את הרעלנים לכלבים ששרדו את הזריקה הראשונה, וכמה מהם מתו לפתע. הם קראו לתופעה חדשה זו "אנפילקסיס".
    [1]

  5. לפני תחילת ההתחסנות ההמונית המחלות האוטואימוניות והאלרגיות היו נדירות מאוד. האם זה אומר שסיבה אפשרית לעליה במספרן הם החיסונים? הרי אלרגיות ומחלות אוטואימוניות הן כעקרון תגובות מוגזמות ולא מתאימות של המערכת החיסונית כנגד גורמים חיצוניים או הרקמות של הגוף עצמו. בהתחשב בכך שמטרת החיסונים היא הפעלת המערכת החיסונית, האם לא יהיה הגיוני להניח כי החיסונים עלולים לגרום להפעלת יתר של המערכת החיסונית באנשים מסוימים?
    במבט ראשון קשה לענות על שאלה זו באופן חד משמעי, שכן לחיסונים לא נערכו ניסויים קליניים אקראיים ארוכי טווח. ה-CDC, לעומת זאת, עונה על שאלה זו בהחלטיות:

    "מעקב ארוך טווח אחר ילדים שחוסנו לצורך זיהוי תופעות בריאותיות ארוכות טווח הינו חסר תועלת, ומניעת חיסונים יעילים מילדים אחרים למשך ביצוע הניסויים הללו אינו מוסרי. גישה מעשית יותר היא חקר התופעות הבריאותיות עצמן וחקר הגורמים שמובילים אליהן. המדענים כבר עובדים על זיהוי גורמי סיכון שיכולים להוביל למחלות כגון סרטן, שבץ, מחלות לב וכלי דם ומחלות אוטואימוניות. נערכו אלפי מחקרים אשר בחנו מאות גורמי סיכון פוטנציאליים. אילו החיסונים היו מזוהים בתור גורם סיכון שכזה אזי היינו יודעים על כך. אנו בודקים את בטיחות החיסונים במהלך הניסויים הקליניים שלפני הרישוי שלהם, ומפקחים על תופעות בריאותיות לאחר הרישוי. כמו כן אנו יודעים כי אין סיבה ביולוגית מתקבלת על הדעת להאמין כי החיסונים מסוגלים לגרום להשפעות חמורות לטווח ארוך. בהתבסס על יותר מ-50 שנות ניסיון של השימוש בחיסונים, אנו יכולים לטעון כי הסבירות לכך שחיסון יגרום לבעיות ארוכות טווח בלתי צפויות היא נמוכה ביותר."


    אך האם אין באמת סיבה ביולוגית מתקבלת על הדעת להאמין כי החיסונים מסוגלים לגרום לאלרגיות ומחלות אוטואימוניות, והאם זה נכון שהחיסונים מעולם לא זוהו כגורם סיכון באף מחקר?
  6. אלרגיה לדברי מזון

  7. Development and characterization of an effective food allergy model in Brown Norway rats. 2015, Abril-Gil, PLoS One

    חלבון ביצה (ovalbumin) יחד עם הידרוקסיד אלומיניום (2.5 מ"ג) ורעלן שעלת הוזרקו לעכברי מעבדה. כל העכברים ללא יוצא מן הכלל פיתחו נוגדנים לחלבון הביצה. כשהחלו לתת להם חלבון ביצה כמזון, התגובה החיסונית גברה באופן משמעותי. אצל עכברים אלה גם עלתה חדירות המעי.
    החוקרים מסיקים כי שיטה זו היא דרך מהירה ויעילה לגרום לאלרגיות למזון.

    כמובן שכמות האלומיניום שקיבלו העכברים האלה גבוהה פי עשרות פעמים מכמות האלומיניום בחיסון בחישוב ליחידת משקל. אך ראשית, העכברים קיבלו רק זריקה אחת, ואילו תינוקות מקבלים 10-20 חיסונים רק בשנה הראשונה לחייהם. שנית, אלרגיות למזון הופיעו ב-100% מהעכברים, בעוד שבילדים הן מופיעות בכ-10% מהמקרים.

    השימוש באלומיניום הידרוקסיד נעשה גם על מנת לגרום לאלרגיות בכלבים וכבשים.

  8. Alum-containing vaccines increase total and food allergen-specific IgE, and cow's milk oral desensitization increases Bosd4 IgG4 while peanut avoidance increases Arah2 IgE: the complexity of today's child with food allergy. 2016, Hoyt, J Allergy Clin Immunol

    עידן האלרגיה למזון החל עם דור המילניום, אשר קיבל חיסונים חדשים בינקות. רבים מחיסונים אלה מכילים אלומיניום, אשר כידוע גורם לאלרגיות.
    מוצג מקרה של תינוקת שסבלה מאלרגיה לבוטנים וחלב. בתקופה שבין גיל 8 ל-12 חודשים ירד מספר הנוגדנים לבוטנים, חלב ו-IgE (נוגדנים אלה ממלאים תפקיד מרכזי במחלות אלרגיות). לאחר מכן היא קיבלה חיסונים של גיל 12 חודשים, וכמות הנוגדנים לבוטנים, חלב ו-IgE עלו משמעותית. אחר כך נמנעו מלהזריק לה חיסונים המכילים אלומיניום, ועד גיל 16 חודשים רמות הנוגדנים ירדו שוב.

  9. Anaphylaxis to diphtheria, tetanus, and pertussis vaccines among children with cow's milk allergy. 2011, Kattan, J Allergy Clin Immunol

    רגישות יתר לחלב בקר מאפיינת כ-1-2% של ילדים בגיל הרך, והיא יכולה להיות קטלנית. בין השנים 2007 ו-2010 נרשמו ב-VAERS שלושים ותשע מקרים של תגובה אנפילקטית לחיסון שעלת (DTaP / DTP / Tdap) בחולים מתחת לגיל 18. במהלך התקופה הזו, רק בבית חולים אחד בניו יורק תועדו תגובות אנפילקטיות לחיסונים אלו ב-8 ילדים. כל הילדים האלה היו אלרגיים לחלב. החוקרים ציינו כי חיידקי טטנוס עבור חיסונים אלה גדלו בתווך המכיל קזאין, והציעו כי שאריות הקזאין בחיסונים יכלו לגרום לתגובות אנפילקטיות אלה. הם בדקו מספר אצוות חיסונים (Adacel, Daptacel ו- Infanrix) ואכן בכולם נמצא קזאין. [1]

  10. Hypersensitivity reactions to the Sabin vaccine in children with cow's milk allergy. 2013, Parisi, Clin Exp Allergy

    חיסון פוליו חי-מוחלש מכיל אלפא-לקטלבומין (חלבון נוסף שחלב בקר מכיל). רכיב זה יכול לגרום לתגובה אנפילקטית בילדים עם אלרגיה לחלב.

  11. Pertussis adjuvant prolongs intestinal hypersensitivity. 1999, Kosecka, Int Arch Allergy Immunol

    עכברי מעבדה קיבלו זריקה של חלבון ביצה ופיתחו תסמיני אלרגיה זמניים לאובלבומין אשר חלפו כעבור שבועיים. אך כשהם קיבלו זריקת אובלבומין יחד עם 50 ננוגרם של רעלן שעלת, התגובה האלרגית נמשכה לפחות 8 חודשים. רעלן שעלת בלתי פעיל נמצא בחיסוני שעלת א-צלולריים.

  12. אנפילקסיס

  13. A clinical analysis of gelatin allergy and determination of its causal relationship to the previous administration of gelatin-containing acellular pertussis vaccine combined with diphtheria and tetanus toxoids. 1999, Nakayama, J Allergy Clin Immunol

    ביפן החיסון MMR התווסף ללוח החיסונים הלאומי בשת 1989, והוצא ממנו ב-1993. בתקופה זו לא נרשם אף מקרה של תגובה אנפילקטית בקרב כמעט מיליון מחוסנים בחיסון זה המכיל ג'לטין. ואילו בתקופה שבין 1994 לבין 1997, אחרי שביפן חזרו להשתמש בחיסונים נפרדים, תגובות אנפילקטיות נרשמו בשכיחות של 1:84,000 אחרי קבלת חיסון חצבת, בשכיחות של 1:153,000 אחרי קבלת חיסון אדמת וב-1:54,000 אחרי חיסון חזרת. אלא שבשנת 1994 חל שינוי נוסף בלוח החיסונים היפני. עד ל-1994 ה-MMR היה החיסון הראשון שהילדים קיבלו (בגיל 18 חודשים), ורק לאחר מכן הם חוסנו נגד דיפטריה, טטנוס ושעלת (DTaP). ב-1994 החלו לחסן ב-DTaP בגיל 6 חודשים ורק לאחר מכן הילדים חוסנו ב-MMR. כל הילדים שסבלו מתגובה אנפילקטית חוסנו לפני כן ב-DTaP (ו-98% מהם חוסנו ב-DTaP שהכיל ג'לטין).

  14. Removal of gelatin from live vaccines and DTaP-an ultimate solution for vaccine-related gelatin allergy. 2003, Kuno-Sakai, Biologicals

    אחרי המחקר שהוזכר מעלה כל יצרני היסונים ביפן הוציאו את הג'לטין מהרכב של כל החיסונים, החיים והמומתים כאחד. הסיכון לתגובה אנפילקטית פחת משמעותית ושכיחותו היוותה בין 1 ל-2 למיליון.
    החיסונים האמריקאיים מכילים ג'לטין. כמות החומרים האלרגניים בחיסונים אינה מפוקחת והיצרנים לא בודקים את החיסונים להימצאותם.
    מספר התגובות האנפילקטיות שנגרמו ע"י דברי מזון במדינת אילינוי עלה ב-5 שנים כמעט פי 3.

  15. נזלת אלרגית

  16. Role of aluminum adjuvant in producing an allergic rhinitis animal model. 2014, Xi, Genet Mol Res

    עכברי מעבדה חולקו לשלוש קבוצות וקיבלו 7 זריקות אלומיניום (בסך כולל של 5 מ"ג) בצורות שונות (באבקה, בג'ל ובתמיסת מים) עם חלבון ביצה, במטרה לגרום לנזלת אלרגית. הקבצה הרביעית הייתה קבוצת בקרה.
    בקבוצה הראשונה נצפו תסמינים קלאסיים של נזלת אלרגית.
    אצל עכברים מהקבוצה השניה נצפו תופעות כמו הגדלת בטן, האטה בתנועה, פרווה חיוורת, וכל העכברים נהיו רזים ותשושים.
    אצל עכברים בקבוצות 2 ו-3 נמצאו גרנולמות בכבד, טחול וכליות. בקבוצה 3 לא נצפתה נזלת אלרגית. המחברים סבורים שזה קרה בשל כך שמינון יתר של אלומיניום גרם לדיכוי המערכת החיסונית.
    בקבוצת הבקרה לא נרשמו נזלת אלרגית או גרנולמות.

  17. The relationship between vaccine refusal and self-report of atopic disease in children. 2005, Enriquez, J Allergy Clin Immunol

    במדינות מפותחות 25%-32% מהילדים סובלים מנזלת אלרגית ו-11%-17% מאסתמה.
    ילדים להורים שויתרו על החיסונים סובלים מנזלת אלרגית בשכיחות הנמוכה פי 10, ומאקזמה – בשכיחות הנמוכה פי 2.5 מאשר ילדים מחוסנים.
    ילדים שהוריהם ויתרו על החיסונים וגם שלא השתמשו באנטיביוטיקה בגיל הרך סובלים מאסתמה בשכיחות הנמוכה פי 11. [1]
    במחקר אחר ילדים מחוסנים סבלו מנזלת אלרגית בשכיחות הגבוהה פי 30 מאשר ילדים לא מחוסנים.

  18. זאבת ודלקת מפרקים

  19. Vaccinations and risk of systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: A systematic review and meta-analysis. 2017, Wang, Autoimmun Rev

    סקירה שיטתית ומטה-אנליזה. חיסונים קשורים לעליה של 50% בסיכון לזאבת אדמנתית מערכתית, ולעליה של 32% בסיכון לדלקת מפרקים ראומטואידית. לאחר הוצאת המחקרים אשר מומנו ע"י חברות התרופות עליה בסיכון היתה גבוהה יותר (73% ו-40%, בהתאמה). לאחר בחינת מחקרים קצרי-טווח בלבד הסיכונים עלו עוד יותר (93% ו-48%, בהתאמה). מחקרים שמבוצעים בבעלי חיים וכן מגוון רב של תאורי מקרים קליניים מצביעים אף הם על כך שהחיסונים עלולים לגרום לזאבת ולמחלות ראומטולוגיות.
    חיסון נגד הפטיטיס B קשור לעליה של פי 2.5 בסיכון לזאבת. חיסון נגד שפעת מעלה את הסיכון לתסמונת שגרן ב-21% (וב-48% במחקר קצר-טווח).

  20. Immunization with hepatitis B vaccine accelerates SLE-like disease in a murine model. 2014, Agmon-Levin, J Autoimmun

    חיסון נגד הפטיטיס B האיץ את מהלך מחלת כליות אצל עכברים עם נטיה לזאבת. בשתן שלהם נמצא חלבון, כמו כן נמצא נזק היסטולוגי והצטברות האנטיגן של החיסון בכליות.
    מחלת כליות לא נצפתה אצל עכברים שהוזרק להם אלומיניום הדרוקסיד, אך הם סבלו מליקויים המטולוגיים ונוירולוגיים. ממצאים אלה תואמים את תוצאות מחקר שנעשה באנשים החולים בלופוס נפריטיס, שבכליות של 50% מהם נמצאו הצטברויות אנטיגן הפטיטיס B.
    כמו כן נמצאה קורלציה בין חיסון נגד הפטטיטיס B והזרקת אדג'ובנט אלומיניום עם אנמיה אצל עכברים, וכן במידה מסויימת עם לויקופניה (ירידת לויקוציטים בדם). זה תואם לתוצאות של מחקרים אחרים שבוצאו בבני אדם ובבעלי חיים. ידוע כי האלומיניום הוא חומר רעיל וגורם לאנמיה. (אנמיה ולויקופניה הינם מהתסמינים של זאבת).
    נוסף על כן, אצל עכברים מחוסנים נצפו פגיעות בזכרון וכן דלקות והפעלה מיקרוגליאלית באיזורים שונים במוח. תופעות דומות נצפו באנשים הסובלים מזאבת מערכתית נוירו-פסיכיאטרת.
    ב-5% מחולי זאבת המחלה החמירה אחרי חיסון נגד פוליו. בקבוצת בקרה לא נרשמו מקרי החמרה.

  21. Environmental risk factors for the development of psoriatic arthritis: results from a case-control study. 2008, Pattison, Ann Rheum Dis

    חיסון נגד אדמת מקושר לעליה של פי 12 בסיכון לדלקת מפרקים פסוריאטית

  22. Distinctive patterns of autoimmune response induced by different types of mineral oil. 2004, Kuroda, Toxicol Sci

    סקוואלן (אדג'ובנט שנמצא בהרכב חיסוני שפעת מסוימים) גורם לדלקת מפרקים כרונית אצל עכברים וחולדות. כמו כן סקוואלן מסוגל גם לעורר ייצור של נוגדנים עצמיים הקשורים לזאבת. תופעות דומות מתרחשות עם שמנים מינרליים ואדג'ובטים אחרים שנמצאים בשימוש בחיסוני בעלי חיים. [1]

  23. Occurrence of severe destructive Lyme arthritis in hamsters vaccinated with outer surface protein A and challenged with Borrelia burgdorferi. 2000, Croke, Infect Immun

    דלקת מפרקים זהו הסיבוך הנפוץ ביותר של מחלת ליים.
    אוגרים חוסנו נגד מחלת ליים ע"י חיסון רקומביננטי בתוספת אלומיניום. לאחר חשיפתם לפתוגן המחלה הם פיתחו דלקת מפרקים שהיתה משמעותית חמורה יותר מאשר זו שהתפתחה באוגרים לא מחוסנים. תוספת אלומיניום לחיסון חיזקה את התגובה השלילית. תוצאות דומות נתקבלו גם במחקרים אחרים.
    זהו חיסון אשר קיבל אישור FDA לשימוש בבני אדם. המחברים מסכמים כי יש לשפר את החיסון על מנת למנוע תופעות לוואי פוטנציאליות. [1] [2]

  24. The Lyme vaccine: a cautionary tale. 2007, Nigrovic, Epidemiol Infect

    החיסון Lymerix נגד מחלת ליים אושר לשימוש בשנת 1998 בעקבות ניסוי קליני פאזה 3 שכלל 11,000 משתתפים. ניסויים קליניים דומים נערכו עבור חיסון אחר נגד מחלת ליים (Imulyme), אך מסיבות שאינן ידועות החברה שפיתחה אותו לא הגישה בקשה לאישור החיסון.
    במהלך השנה שלאחר האישור של Lymerix החלו להגיע דיווחים על מגוון תופעות לוואי, שהיו בעיקר קשורות לעצמות ושרירים, כמו דלקת מפרקים. ה-FDA נאלץ לנתח שוב את תוצאות הניסויים הקליניים. הסתבר שבקבוצה שקיבלה את החיסון נצפתה כמות גבוהה משמעותית של תופעות לוואי מקומיות ומערכתיות לעומת קבוצת הבקרה (שקיבלה את הרכב החיסון ללא האנטיגן). עם זאת לא היה הבדל בשכיחות מחלות מפרקים ארוכות טווח (1.3% בקבוצת החיסון ו-1.2% בקבוצת הבקרה).
    במקביל נערכו ניסויים שבהם נמצא כי באנשים עם רקע גנטי מסוים התגובה החיסונית לאנטיגן מסוגלת לגרום לתגובה אוטואימונית צולבת המתבטאת בדלקת מפרקים כרונית.
    בינואר 2001 ה-FDA שוב כינס את הועדה המייעצת אשר ניתחה את נתוני ה-VAERS ואת המחקר של פאזה רביעית, והסיק כי יתרונות החיסון עולים על הסיכונים. למרות זאת בחודש פברואר 2002 נסוגה GSK משיווק החיסון וביצעה לו ריקול "בשל מכירות לא מספקות".

  25. אסתמה

  26. Comparison of asthma phenotypes using different sensitizing protocols in mice. 2005, Chang, Korean J Intern Med

    המחברים חקרו מודלים שונים של התפתחות אסתמה אצל עכברים. נמצא כי השיטה הפשוטה ביותר לגרום לאסתמה היא מתן שתי זריקות של הידרוקסיד אלומיניום (2 מ"ג) יחד עם אובלבומין. גם שבע זריקות של אובלבומין ללא תוספת אלומיניום גרמו לאסתמה. החוקרים מציינים כי לא ידוע בדיוק כיצד אלומיניום מחזק את התגובה החיסונית.
    האובלבומין הינו אחד הרכיבים של חיסוני שפעת.

  27. Kinetics of asthma- and allergy-associated immune response gene expression in peripheral blood mononuclear cells from vaccinated infants after in vitro re-stimulation with vaccine antigen. 2008, Lahdenperä, Vaccine

    נלקחו דגימות דם מתינוקות מחוסנים בני חצי שנה והוסיפו אליהן רעלן שעלת. זה גרם להפעלת 33 גנים הקשורים לאלרגיות ושל 66 גנים הקשורים לאסתמה.
    במחקר אחר הזרקת אדג'ובנט אלומיניום הביאה לביטוי 47 גנים הקשורים לדלקות, היווצרות תאים ממאירים, מתח, תגובה להרעלה ובקרת המחזור התאי אצל עכברים.

  28. How aluminum adjuvants could promote and enhance non-target IgE synthesis in a genetically-vulnerable sub-population. 2013, Terhune, J Immunotoxicol

    אדג'ובנטים המכילים אלומיניום תורמים למתח חמצוני, מגבירים את הפעילות הדלקתית ומובילים לתגובה החיסונית מסוג Th2 ולשחרורם של ציטוקינים, אשר יכולים לגרום לאלרגיות אצל אנשים הפגיעים מבחינה גנטית. זיהוי אנשים אלה עשוי להפחית את הסיכון להשפעות לא רצויות הקשורות לשימוש בחיסונים המכילים אלומיניום. [1]

  29. Self-organized criticality theory of autoimmunity. 2009, Tsumiyama, PLoS One

    החוקרים חיסנו שוב ושוב עכברים ללא נטיות לתגובות אוטואימוניות באובלבומין וחומרים אחרים, וגילו באופן בלתי צפוי שהם פיתחו הפרעות אוטואימוניות מערכתיות. הם מסיקים כי גירוי יתר של המערכת החיסונית מעבר לגבול עצמי קריטי (SOC) מוביל בהכרח לאוטואימוניות מערכתית. הפרעה אוטואימונית מערכתית זו אינה תוצאה של תגובה צולבת לאנטיגן אלא תוצאה טבעית של תגובה חיסונית נורמלית, אשר בשל גירוי מוגזם חורגת מעבר לגבול עצמי קריטי של המערכת.

  30. Manifestations of systemic autoimmunity in vaccinated salmon. 2010, Haugarvoll, Vaccine

    מדי שנה יותר מ-200 מיליון דגי סלמון ודגי פורל מקבלים חיסון משושה בהזרקה בבטן. לאחר החיסון הדגים צורכים הרבה פחות מזון למשך 12 ימים לפחות. כמו כן החיסון גורם לדלקת הצפק ולשינויים התנהגותיים. נראה כי השינויים הללו הם תוצאה של כאבים הנובעים מהדלקת. החיסון מגדיל באופן משמעותי את הסיכון לעיוותים של גולגולת ועמוד השדרה בסלמון אטלנטי. שנה לאחר החיסון דגי הסלמון שלא חוסנו היו גדולים ב-16% יותר מאשר הדגים המחוסנים. החיסונים קשורים גם לדלקות שרירים ולדלקת קרום העין.
    מחקר זה מצא כי דגים מחוסנים סובלים מהפרעות אוטואימוניות מערכתיות. בדגים אלה נמצאו גרנולומות ושינויים פתולוגיים חמורים אחרים בכבד, טחול, כליות, מעיים, לב, זימים, שרירים ובעמוד השדרה.
    קיימות עדויות לכך שהחיסון מגביר את הסיכון לאנמיה זיהומית של דגי סלמון, שנגדה לא מחסנים את הדגים.
    במחקר אחר נמצא כי ל-36-85% מדגי הסלמון ישנם נוגדנים אנטי-גרעיניים (סמן לתהליכים אוטואימוניים), לעומת 5% של דגי סלמון לא מחוסנים ו-0% מדגי סלמון פראים.

  31. Adjuvants- and vaccines-induced autoimmunity: animal models. 2017, Ruiz, Immunol Res

    המחברים מנתחים מחקרים על השפעות של סוגים שונים של אדג'ובנטים ומסיקים כי הניסויים בבעלי חיים מוכיחים שאדג'ובנטים יכולים לגרום למחלות אוטואימוניות גם ללא הימצאות אנטיגן בזריקה.

  32. Transverse myelitis and vaccines: a multi-analysis. 2009, Agmon-Levin, Lupus

    דלקת בחוט השדרה היא מחלה נדירה שבה תהליכים אימונולוגיים גורמים לנזק במערכת העצבים של עמוד השדרה. המחברים ניתחו את הספרות הרפואית ומצאו 43 מקרים של דלקות בחוט השדרה שהיו קשורים לחיסונים שונים. ברוב המקרים המחלה החלה בטווח של מספר ימים עד שלושה חודשים לאחר החיסון. בשלושה מקרים הדלקת התרחשה לאחר חיסון פוליו מוחלש. נגיף פוליו יכול לגרום לדלקת בחוט שדרה, וב-1993 קבע ה-IOM כי קיים קשר סיבתי בין חיסון פוליו מוחלש לבין התחלואה בדלקת בחוט שדרה.
    במחקר אחר אצל 30% מהילדים התסמינים של דלקת בחוט השדרה התגלו תוך חודש לאחר החיסון. החוקרים מסיקים כי ניתן להסביר את הקשר בין חיסונים שונים למחלה אוטואימונית אחת ע"י מרכיב משותף לחיסונים אלה, כגון אדג'ובנט שיכול לגרום לתסמונת זו. אדג'ובנט של חיסון אחד עשוי להגביר את התגובה החיסונית לחיסון אחר. אצל עכברים שחוסנו בחיסון משולב נגד שעלת ואנתרקס, החיסון נגד שעלת פעל כאדג'ובנט עבור חיסון נגד אנתרקס. מתן חיסונים מרובים בו-זמנית או חיסונים משולבים עשוי להגדיל את הסיכוי לתגובה אוטואימונית.

  33. Autoimmune/inflammatory syndrome induced by adjuvants and thyroid autoimmunity. 2017, Watad, Front Endocrinol

    חיסון Cervarix נגד נגיף הפפילומה מקושר לעליית סיכון של מחלת השימוטו בנשים כמעט פי 4.

  34. Dose-response study of thimerosal-induced murine systemic autoimmunity. 2004, Havarinasab, Toxicol Appl Pharmacol

    בעכברים רגישים גנטית התימרוסל גורם לתסמונת אוטואימונית מערכתית, שדומה מאוד לזו הנגרמת על ידי כספית לא אורגנית. תסמונת אוטואימונית הנגרמת על ידי התימרוסל שונה מתגובה אוטואימונית חלשה יותר ומוגבלת יותר שנצפית לאחר מינון דומה של כספית מתילית. [1]

  35. ASIA

  36. From the bluetongue vaccination campaigns in sheep to overimmunization and ovine ASIA syndrome. 2018, Asín, Immunol Res

    מבצע חיסונים של כבשים נגד מחלת הבלוטונג ב-2008-2011 הוביל להופעתה של "תסמונת אוטואימונית הנגרמת ע"י אדוג'ובנט" (ASIA) בכבשים. השלב האקוטי של ASIA בכבשים משפיע על פחות מ-1% של העדר, חולף במהירות, ורק כבשים בודדות מתות. עם זאת השלב הכרוני שתסמיניו מתגלים חודשים לאחר החיסון משפיע על רוב העדר. התסמינים שנצפים הם: תשישות קיצונית, נמק של נוירונים ומספר שינויים פתולוגיים נוספים במוח. את תפקיד הטריגר לשלב הזה משחקים גורמים חיצוניים כגון קור, תזונה לקויה ומצבי מתח נוספים.
    נראה כי לאלומיניום תפקיד כפול בפתוגנזה של המחלה: 1) גורם ישיר להרעלת מערכת העצבים, ו-2) מעורר תגובה חיסונית לא ספציפית חזקה, אשר בסופו של דבר משפיעה על מערכת העצבים המרכזית באמצעות תגובות אוטואימוניות. תהליך חדירת אלומיניום מאזור החיסון למערכת העצבים המרכזית הודגם בעכברים

  37. Severe manifestations of autoimmune syndrome induced by adjuvants 2017, Jara, Immunol Res

    מ-2011 ועד 2016 דווחו בספרות הרפואית כ-4,500 מקרים של ASIA בבני אדם. מרווח הזמן בין החיסון לבין גילוי התסמינים נע בין יומיים ל-23 שנים.
    אנשים הסובלים ממחלות אוטואימוניות או אלרגיות או עם נטיות לאוטואימוניות (למשל בעלי הסטוריה של מחלות אוטואימוניות במשפחה, נשאי נוגדנים אסימפטומטיים, בעלי פרופילים גנטיים מסוימים) נמצאים בסיכון מיוחד ללקות ב-ASIA.
    [1]

  38. מימיקריה מולקולרית

  39. Peptide cross-reactivity: the original sin of vaccines. 2012, Kanduc, Front Biosci

    אנחנו עדיין ממשיכים להסתמך בעיקר על תרופות שמדכאות את מערכת החיסון לטיפול במחלות אוטואימוניות.
    כיום גוברת הסלידה מהחיסונים בשל ריבוי החשדות או תופעות שליליות בפועל, הקשורות לחיסונים הנמצאים בשימוש. נראה כי המדע לא הצליח להסביר, להתגבר ולפתור את החששות הקשורים לחיסונים אשר הופיעו לפני יותר ממאתיים שנה.
    המונח "מימיקריה מולקולרית" מקורו במדעי הטבע. המימיקריה מסבירה כיצד חרק ניצל מלהיאכל ע"י ציפור בכך שהוא נראה בעיניי הציפור כמשהו שהיא לא אוכלת בדרך כלל. בשנת 1960 מושג זה אומץ על ידי ריימונד דמיאן אל התחום החיסוני-מולקולרי. דמיאן הציע שטפילים ניצלים מהתגובה החיסונית בשל הדמיון בין האנטיגנים שלהם לאנטיגנים של הגוף. כלומר, המונח "מימיקריה מולקולרית" בתחילת דרכו הצביע על תופעת הסוואה למניעת זיהוי.
    אבל בשנת 1962, חוקרים אחרים הציעו כי זיהומים עלולים לגרום למחלות אוטואימוניות בשל היווצרות נוגדנים צולבים. בפרשנות החדשה של מושג המימיקריה המולקולרית המערכת החיסונית מזהה ותוקפת ישויות פתוגניות, בעוד שהיא מתעלמת מהעובדה שבגוף נמצאים מבנים דומים, מה שמוביל למחלה אוטואימונית. עם זאת, לאחר שלושה עשורים של מחקר אינטנסיבי בתחום זה, הקשר הסיבתי בין מימיקריה מולקולרית לבין המחלות האוטואימוניות טרם הוכח.
    בשנים האחרונות נמצא כי רוב הפפטידים הנגיפיים והחיידקיים נמצאים גם בפרוטאומה (מכלול כל החלבונים) האנושית. רק פחות מ-10% מהפנטה-פפטידים הנגיפיים הם ייחודיים לנגיפים בלבד, ו-0.3% מהקסה-פפטידים החיידקיים הם ייחודיים לחיידקים בלבד, ואילו כל השאר נמצאים בפרוטאומה האנושית. (Pentapeptide / hexapeptide – שרשרת של 5 או 6 חומצות אמינו, בהתאמה. 5-6 חומצות אמינו זהו האורך המינימלי של האנטיגן). כלומר, רק חלק זעיר מתוך כ-30,000 חלבונים המרכיבים את פרוטאומה של האדם אינם מכילים הקסה-פפטידים חיידקיים.
    הדמיון המשמעותי הזה בין פפטידים נגיפיים וחיידקים לבין פפטידים אנושיים מצביע על חולשת ההיפתזת המימיקריה המולקולרית, ומאשר את ההנחה של דמיאן, לפיה האנטיגנים של הטפיל לא יגרמו לתגובה חיסונית בשל הדמיון שלהם לפפטידים של הגוף "המארח". אילו היפותזת המימיקריה המולקולרית הייתה נכונה, אזי 100% מהאנשים היו סובלים ממחלות אוטואימוניות. כמעט כל האפיטופים (חלק מאנטיגן המוכר על ידי המערכת החיסונית) נמצאים באזורים עם דמיון נמוך של אנטיגנים. המידע האימונולוגי מאוחסן בפפטידים הנדירים. לכן חיסונים (אשר גורמים לתגובה חיסונית נגד אנטיגנים נגיפיים או חיידקיים שלמים) מסוגלים לגרום למגוון רחב של תגובות אוטואימוניות.
    הדמיון בין פפטידים זיהומיים ואנושיים יכול גם להסביר מדוע חיסונים המבוססים על אנטיגנים זיהומיים מעוררים תגובה חיסונית חלשה, או שלא מעוררים אותה בכלל. האימונוגניות הבלתי מספיקה הזאת מכתיבה את הצורך בשימוש באדג'ובנטים.
    עם זאת, הפעלת-יתר של המערכת החיסונית שנגרמת ע"י האדג'ובנטים יכולה להתערב במנגנונים שתפקידם לבצע בקרה על המערכת החיסונית ולמנוע תגובות אוטואימוניות מזיקות. כתוצאה מכך, בעקבות חיסון המכיל אדג'ובנט ייתכן ויותנעו תגובות ספציפיות נגד מולקולות או איברים של האדם שחוסן, ויחלו תהליכים אוטואימוניים. זאת בשל דמיון רב בין פפטידים אנושיים ואנטיגניים. סוג של מחלה אוטואימונית ייקבע ע"י המולקולות או האיברים שייפגעו. לדוגמה, התגובה למיאלין והמבנים הקשורים אליו עלולה לגרום למחלות דה-מיאליניזציה (כדוגמת טרשת נפוצה), בעוד שתגובה חיסונית נגד חלבונים ואנטיגנים המשפיעים על התנהגות או על קוגניציה עלולה לגרום לאוטיזם ולהפרעות התנהגותיות.
    לסיכום: הדמיון בין פפטידים, הסוואת הפתוגנים מהמערכת החיסונית, היעילות הנמוכה של החיסונים, השימוש באדג'ובנטים ותגובות אוטואימוניות צולבות – יכולים ליצור מעגל קסמים המוביל לתופעות האוטואימוניות בעיקבות חיסונים. [1]

  40. From HBV to HPV: Designing vaccines for extensive and intensive vaccination campaigns worldwide. 2016, Kanduc, Autoimmun Rev

    החלבונים אשר משמשים כאנטיגנים בחיסונים נגד הפטיטיס B ו-HPV מכילים פפטידים הזהים לפפטידים בחלבונים אנושיים. תגובות צולבות בין שני האנטיגנים האלה לבין החלבונים האנושיים יכולות לגרום למחלות לב וכלי דם, אפילפסיה, טרשת נפוצה, סוכרת, דלקת לבלב, סרטן, הפרעות נוירולוגיות, מוות פתאומי, ליקויי ראייה ושמיעה, ליקויי ייצור זרע ולמחלות אחרות.
    החוקרים מסיקים כי בתור אנטיגנים חיסוניים יש להשתמש בפפטידים שאינם נמצאים בחלבונים אנושיים. פתרון זה יבטל את הסיכון לתגובות צולבות, וייתכן גם שיבטל את הצורך בשימוש באדג'ובנטים, מאחר והתגובה החיסונית לפפטידים שאינם מוכרים לגוף תהיה מספיק חזקה. [1]

  41. The comparative biochemistry of viruses and humans: an evolutionary path towards autoimmunity. 2018, Kanduc, Biol Chem

    נגיפי שפעת, חצבת, חזרת ואדמת מכילים פפטידים רבים הדומים לפפטידים אנושיים, ומספרם גבוה יותר מאשר צפוי אקראית. זה נכון גם לגבי נגיף הפוליו.
    בדרך כלל רופאים ואימונולוגים מתייחסים לנגיפים כאל גורמים מזיקים שיש להילחם עמם ולמגר אותם. עם זאת, נגיפים ובני אדם אינם מנהלים יחסים עוינים כאלה. לנגיפים היה תפקיד קריטי בתהליכים אבולוציוניים מרכזיים, כגון הופעת DNA ומנגנוני שכפול DNA, היווצרות שלושת תחומי החיים ושל הגרעין האיקריוטי. נראה כי הנגיפים מילאו תפקיד מרכזי באבולוציה של צורות החיים. תרחיש אבולוציוני זה יכול לא רק להעמיק את הבנתנו של תופעות אוטואימוניות, אלא גם מטיל צל על התפיסה הנוכחית של החיסונים. רק חיסונים מבוססי פפטידים האופייניים לזיהומים בלבד לא יובילו לתגובות אוטואימוניות צולבות נגד חלבונים אנושיים.

  42. The peptide network between tetanus toxin and human proteins associated with epilepsy. 2014, Lucchese, Epilepsy Res Treat

    רעלן טטנוס מכיל פפטידים רבים, שהשינויים בהם קשורים לאפילפסיה. ישנן עדויות רבות לכך שמנגנוני מערכת החיסון יכולים למלא תפקיד בתהליכים המובילים לאפילפסיה. נוגדנים נגד אנטיגנים עצביים המשתתפים בתהליכים של הולכה עצבית נמצאו בחולי אפילפסיה, ובאופן מפתיע אפילפסיה הגיבה לשיטות אימונו-תרפאוטיות. בסך הכל הנתונים תומכים באפשרות כי תגובות חיסוניות צולבות יכולות להתרחש בין רעלן טטנוס לחלבונים הקשורים לאפילפסיה.

  43. Peptide sharing between Bordetella pertussis proteome and human sudden death proteins: a hypothesis for a causal link. 2013, Capone, Future Microbiol

    חיידק שעלת מכיל פפטידים רבים שהשינויים בהם קשורים למוות פתאומי. נתונים סטטיסטיים מעידים על עליה חדה במקרי מוות פתאומי כתוצאה ממחלות לב וכלי דם באנשים הצעירים מגיל 35. סיבת העליה החדה הזו אינה ידועה.

  44. Lethal immunoglobulins: Autoantibodies and sudden cardiac death. 2019, Ryabkova, Autoimmun Rev

    ייתכן כי החיסון נגד נגיף הפפילומה (שיכול לסייע להיווצרות נוגדנים עצמיים נגד חלבוני הגוף הקשורים לפעילות הלב) הינו אחראי למקרי מוות בלתי מוסברים ממחלות לב וכלי דם.

  45. Pancreatitis after human papillomavirus vaccination: a matter of molecular mimicry. 2017, Bizjak, Immunol Res

    זכר בן 20 חוסן נגד HPV, וכעבור שבוע הוא החל לסבול מכאבי בטן חמורים. הוא אושפז ושוחרר עם אבחנה של "כאב חמור מסיבה לא ידועה". שבוע לאחר האשפוז הוא קיבל מנה שנייה של החיסון, ועשרה ימים לאחר מכן אושפז שוב עקב החמרה בכאב עם אבחנה של דלקת לבלב חריפה. למרות תרופות אופיואידיות נגד כאב הכאב לא פחת, והחולה איבד 9 ק"ג ממשקלו. הושתל בו צינור הזנה ולאחר מכן הוציאו לו את כיס המרה. למרות זאת, הוא סובל מכאב כרוני ונוטל אופיאטים.
    המחברים מדווחים על מקרים נוספים של דלקת הלבלב לאחר החיסון, ומסיקים כי דלקת הלבלב הנגרמת על ידי החיסון היא ככל הנראה תוצאה של מימיקריה מולקולרית. דלקת הלבלב הזו אינה מאובחנת כראוי, לעיתים קרובות יכולה להיות מוסוות ע"י גורמים שכיחים יותר, ובמקרים רבים מאובחנת בטעות כדלקת לבלב אידיופתית.

  46. הצד השני

  47. Vaccination and autoimmune diseases: is prevention of adverse health effects on the horizon? 2017, Vadalà, EPMA J

    המחברים ניתחו את הנתונים מכל המחקרים האפידמיולוגיים משנת 1980 ועד 2016 והסיקו שאין מספיק נתונים כדי לקבוע האם קיים קשר סיבתי בין חיסונים לבין מחלות אוטואימוניות.

  48. כמו גם במקרה של אוטיזם, למרות שניסויים על בעלי חיים ומחקרים ביולוגיים מצביעים באופן ברור על הקשר שבין חיסונים לבין מחלות אלרגיות ואוטואימוניות, ולמרות ריבוי מקרים מתועדים של התפרצות או החמרה במחלות אלה מייד אחרי חיסונים, המחקרים האפידמיולוגיים לא מוצאים את הקשר. ברוב המקרים מחקרים אלה לא משווים בין מחוסנים לבין לא מחוסנים לחלוטין אלא בין מחוסנים בחיסונים מסויימים לבין מחוסנים בחיסונים אחרים.
    עם זאת, קיימים כמה מחקרים אשר משווים בין מחוסנים לבין לא מחוסנים, וגם המחקרים האלה כביכול לא מוצאים את הקשר. אחד המחקרים האלה נדון בפרק "לא מחוסנים" (McKeever, 2004). הנה עוד אחד:

  49. Vaccination and Allergic Sensitization in Early Childhood - The ALADDIN Birth Cohort. 2018, Swartz, EClinicalMedicine

    ידוע כי בקרב אנשים המנהלים אורח חיים אנתרופוסופי, הסיכון למחלות אלרגיות משמעותית נמוך יותר. סגנון החיים האנתרופוסופי מאופיין, בין היתר, בהעדפת הלידה הביתית, תקופה הנקה ארוכה, תזונה אורגנית עם דגש על צמחוניות, שימוש מוגבל באנטיביוטיקה ומורידי חום והיקפי התחסונות נמוכים.
    במחקר פרוספקטיבי שנמשך 5 שנים נמצא כי בקרב הלא מחוסנים השכיחות של אלרגיות נמוכה פי 2-3. הקורלציה הזו נשמרה גם אחרי שהחוקרים תיקנו את התוצאות לגורמי הסיכון לאלרגיות (מגדר הילד, רגישות ההורים, השכלת האם, עישון האם במהלך ההיריון, מספר אחים, חיים במשק בסביבת בעלי חיים והנקה בלעדית עד גיל 6 חודשים). עם זאת, לאחר שהחוקרים ביצעו תיקון לאורח החיים האנתרופוסופי, התברר כי אין הבדל מובהק סטטיסטית בין המחוסנים לבין הלא-מחוסנים בשכיחות האלרגיות. למרות שהגדרת אורח חיים אנתרופוסופי מול לא אנתרופוסופי התבססה על הערכה סובייקטיבית של ההורים, החוקרים הסיקו כי אין קשר בין חיסונים לאלרגיות, ומרכיב אחר כלשהו שאינו ידוע האופייני לאורח החיים האנתרופוסופי הוא זה שמשפיע על הסיכון המופחת לאלרגיות.

רישיון Creative Commons
יצירה זו מופצת תחת רישיון Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 בין־לאומי של Creative Commons. כלומר חופשיים להפצה שאינה מסחרית עם ציון המקור (scibook.org, amantonio).
scibook.org, 2017-2019