מנינגוקוק

מנינגוקוק זהו הסוג השלישי של חיידק הגורם לדלקת קרום מוח וזיהום דם חיידקי. שיעור התחלואה בזיהום מנינגוקוקי פולשני נמוך משמעותית מזה של פנאומוקוק והמופילוס אינפלואנזה, ועם זאת מנינגוקוק הופך לאחרונה לסיפור ההפחדה מהיותר מושקעים בעקבות אישור החיסון החדש נגדו.

קיימים 13 קבוצות של זני חיידקי מנינגוקוק, מתוכן 5 קבוצות (A, B, C, W, Y) אחראיות לרוב המקרים של זיהומים פולשניים. 60% מזיהומים מנינגוקוקיים פולשניים אצל ילדים נגרמים ע"י חיידק מקבוצה B.
התמותה מזיהום פולשני עומדת על 10%-15%, והתמותה מאלח דם הנגרם ע"י מנינגוקוק מגיעה עד כדי 40%. גורמי הסיכון הם עישון אקטיבי ופסיבי, אלכוהול, צפיפות ואספלניה (חסר של טחול).
98% ממקרי המחלה הם מקרים ספורדיים ורק 2% מהמקרים מוגדרים כ-"התפרצויות".
החיסון הראשון היה פוליסכרידי ונכנס לשימוש ב-1974. כמו החיסונים הפוליסכרידיים האחרים, הוא לא יעיל בתינוקות. חיסון מנינגוקוק מצומד ראשון (Menactra) אושר ב-2005 עבור מתבגרים מעל גיל 11. ב-2010 אושר חיסון נוסף (Menveo). שני החיסונים הם נגד קבוצות A, C, W, Y. הצפי ליעילות החיסונים היה 10 שנים, אך עד מהרה התברר כי כמות הנוגדנים יורדת כבר אחרי 3-5 שנים, ומי שחוסן בגיל 11 כבר לא יהיה מוגן בגיל 16-21 כשהסיכון לזיהום פולשני גבוה יותר. לכן נוספה מנת דחף בגיל 16.
ב-2006-2010 נרשמו שלושים מקרים של זיהום פולשני במחוסנים. שיעור התמותה היה זהה לזה של הלא-מחוסנים.
ב-2014-2015 אושרו שני חיסונים נגד מנינגוקוק מקבוצה B:
(Bexsero (GSK ו- (Trumenba (Phizer, אך הם טרם נוספו ללוח החיסונים.

שיעור התחלואה בזיהום מנינגוקוקי פולשני עומד על 1 מ-300,000 בארה"ב, ועל 1 מ-100,000 באירופה.
בעבר סברו כי שיעור התחלואה הגבוה ביותר חל בקרב ילדים בגילאי 6 עד 24 חודשים, אך הנתונים החדשים מעידים על כך ששיעור התחלואה הגבוה ביותר חל בקרב תינוקות מתחת לגיל 6 חודשים שלא קיבלו נוגדנים מהאימהות.
רוב התחלואה נגרמת ע"י חיידקים מקבוצה B, אך הקפסולה של החיידקים מקבוצה זו מכילה מולקולה שמאוד דומה לגליקופרוטאינים שבמוח, ולכן החיסונים הפוליסכרידיים לא מצליחים לגרום להפקת רמה מספיקה של נוגדנים מחד, ומאידך מסוגלם לגרום לתגובה אוטואימונית של הגוף באמצעות המנגנון של מימיקריה מולקולרית. מהסיבה הזאת פותחו חיסונים על בסיס חלבוני הקרום החיצוני (OMV). אך חיידקי מנינגוקוק מסוגלים לשנות את האנטיגנים, והדבר יכול לגרום לחוסר היעילות גם של החיסונים האלה.
מאחר וזיהום מנינגוקוקי היא מחלה נדירה ביותר, כל החיסונים נגדה קיבלו רישיון רק על בסיס אימונוגניות (כלומר רמת הנוגדנים) ולא על בסיס יעילות קלינית.

בין 1998 ו-2007 התחלואה בזיהום מנינגוקוקי פולשני ירדה ב-64%. בשנים האלה עמדה התחלואה על 1:200,000 בממוצע, ולקראת 2007 היא ירדה ל-1:300,000.
התחלואה הגבוהה ביותר נרשמה בקרב תינוקות מתחת לגיל שנה (5:100,000). מחצית מהמקרים נגרמו ע"י זני החיידק מקבוצה B. שני שליש מהמקרים עד גיל שנה חלים בקרב תינוקות מתחת לגיל 6 חודשים.
אפרו-אמריקאיים סובלים מזיהומי מנינגוקוק פולשניים ב-44% יותר מהלבנים.
התמותה מהזיהום עמדה על 11% ועלתה עם הגיל. בקרב הקשישים התמותה עמדה על 24%, ובקרב תינוקות על 3%-6%.
הכמות המרבית של המקרים נרשמה בחודשים ינואר ופברואר, והכמות המינימלית בחודש אוגוסט.
המחברים מסיקים כי לפני תחילת ההתחסנות התחלואה בארה"ב הגיעה לשפל היסטורי ושאחרי תחילת ההתחסנות לא נרשמה ירידה משמעותית בתחלואה במתבגרים שחוסנו, כי ההיקף החיסוני היה רק 32%. (קו המחשבה הזה עובר כחוט השני כמעט בכל המחקרים. אם אחרי תחילת ההתחסנות לא נרשמה ירידה בתחלואה, הרי זה בגלל היקף חיסוני לא מספיק, ואילו אם הירידה נצפתה, זה כמובן הודות לחיסון, אפילו אם ההיקף החיסוני היה 2% בלבד).

בסקוטלנד התמותה מזיהום המנינגוקוקי ירדה בחדות מ-10.3% ב-1946-61 ל-1.2% ב-1971-86. התחלואה ירדה מ-7.9 ל-5.3 ל-100,000 ילדים.
באותה התקופה התחלואה בזיהומי HiB פולשניים עלתה פי 4, ובו בעת התמותה ירדה מ-19.2% ל-3%.

בבלגיה התחלואה בדלקת קרום המוח עלתה בין 1988 ל-1993 פי 10, בעיקר בגלל המנינגוקוק. התחלואה בקרב מהגרים ואוכלוסייה שאינה לבנה היתה גבוהה יותר.

כתוצאה מנשאות מנינגוקוק נטולת תסמינים, תוך מספר שבועות מופקים נוגדנים אליו.
תינוקות מתחת לגיל חצי שנה מוגנים ע"י הנוגדנים של האם. ריכוז הנוגדנים בדם של התינוקות גבוה יותר מאשר אצל אימותיהם. החסינות הטבעית למנינגוקוק נוצרת לרוב בילדות.

10% מהאוכלוסיה הינה נשאית של חיידק המנינגוקוק. בקרב הילדים פחות מ-3% נשאים, ובקרב בני 15-24
24%-37% נשאים. רמת נשאות גבוהה קיימת בקרב חיילים. למשל, בקרב חיילים נורבגיים יותר מ-70% היו נשאי מנינגוקוק.
מחקר עדכני הראה כי כמות נשאי מנינגוקוק שנחשפים באמצעים מסורתיים (משטח גרון) כנראה נמוכה מהכמות האמיתית. בשיטת גילוי אחרת נמצא כי 45% מהאוכלוסיה הינם נשאים של החיידק לעומת 10% בלבד שנתגלו בדגימת משטח.
נשאות מנינגוקוק גורמת להפקת נוגדנים מספר שבועות אחרי ההדבקה, ומסוגלת להגן מפני זיהום פולשני.
כ-50% מהזנים שנמצאו בנשאים הינם נטולי קפסולה. בעבר הזנים האלה לא נחשבו כפתוגניים, אך הסתבר שהחיידק מסוגל להפעיל ולעצור את יכולת הפקת הקפסולות בתדירות גבוהה. ישנן עדויות שאובדן הקפסולה מחזק את יכולת החיידק להתיישב בלוע ומאפשר לחמוק ממנגנוני ההגנה של הגוף. עוד: [1]

זיהום דם כרוני שפיר במנינגוקוק יכול להתפתח אצל כ-1% מהחולים. לא ידוע כיצד המטופלים האלה שורדים את נוכחות החיידק עם פוטנציאל קטלני במחזור הדם.

התפרצויות זיהום מנינגוקוקי התרחשו לעיתים קרובות בקרב עולי רגל למכה, לכן ערב הסעודית הנהיגה חובת חיסון למבקשי ויזה לצורך החאג'. לאחר מכן לא נרשמו התפרצויות.
הזיהום המנינגוקוקי נפוץ יותר ב-"רצועת המנינגוקוק האפריקאית" הכוללת בתוכה מדינות מדרום לסהרה. כמות המקרים הרבה ביותר נרשמת בעונה היבשה. עם זאת לא קיים מקרה אחד ידוע של תחלואה בקרב תיירים.
פעם ב-6 שבועות במומצע ה-CDC חוקר הדבקת מנינגוקוק פוטנציאלית בטיסות מסחריות, אך ידועים רק שני מקרים כאלה.

הסיכון לזיהום מנינגוקוקי פולשני בקרב ילדים מתחת לגיל 18 עולה פי 3.8 אם האם מעשנת.
בקרב המבוגרים עישון מעלה את הסיכון פי 2.4, עישון פסיבי – פי 2.5, ומחלת רקע כרונית – פי 10.8.

עישון פסיבי מעלה את הסיכון לזיהום מנינגוקוקי פי 2.2. כששני ההורים מעשנים הסיכון עולה פי 8. עוד: [1] [2] [3]
בגאנה (שם השכיחות של דלקת קרום מוח מנינגוקוקית גבוהה הרבה יותר מאשר במדינות המפותחות) הכנת מזון בתנורי עץ מקושרת לעליה בסיכון לזיהום מנינגוקוקי פי 9.

כשההורים מעשנים אך ורק מחוץ לבית, אין זה מקטין את כמות הניקוטין בשיער של הילדים. ייתכן ועובדה זו מעידה על כך שמעשנים ממשיכים לנשף את הניקוטין גם אחרי שסיימו לעשן.
זה מרמז על כך שהסיכון של זיהום מנינגוקוקי לא יפחת אם העישון ייאסר במקומות ציבוריים מסוימים בלבד (כגון בניינים, רכבים ובתי חולים) ונדרש איסור מוחלט. עם זאת ידוע שיחסית מעט אנשים מפסיקים לעשן ולכן חיסון ילדים כנראה יהיה יעיל יותר. בנוסף יש תקווה שהילדים יוכלו להגן על הוריהם המעשנים באמצעות מנגנון של חסינות העדר.

הסיכון לזיהום מנינגוקוקי בהומוסקסואלים גבוה פי 4 מהטרוסקסואלים. הומוסקסואלים נשאי HIV סובלים מזיהומי מנינגוקוק פי 10 מאשר ההומוסקסואלים שאינם נשאים. 45% מהלוקים בזיהום דיווחו על פרטנרים מיניים מרובים ועל קיום יחסי מין עם זרים לא מוכרים.
32% בקרב ההומוסקסואלים מעשנים (לעומת 18% באוכלוסיית ארה"ב הבוגרת), ו-48% צורכים סמים (לעומת 10% באוכלוסייה הכללית).
הסיכון לזיהום מנינגוקוקי בקרב ההומוסקסואלים בניו יורק ובדרום קליפורניה היה גבוה פי 50 מהאוכלוסיה הכללית, בגרמניה – גבוה פי 13, בפריס – גבוה פי 10.
בקרב ההומוסקסואלים 24% הינם נשאי מנינגוקוק, לעומת 6% בקרב נשים הטרוסקסואליות. בקרב המוסקסואלים שהיה להם לאחרונה מגע אוראלי-אנאלי 43% היו נשאים.
החיידק נמצא גם בתעלה אנאלית של 4.5% מההומוסקסואלים.
בשנת 2016 נתגלה זן חדש של מנינגוקוק שמועבר ביחסי מין.
ה-CDC מדווח כי ב-2016, 57% מחולים בזיהום מנינגוקוקי דיווחו על מגע הומוסקסואלי. עוד: [1] [2] [3].

נשאות HIV מעלה את הסיכון לזיהום מנינגוקוקי פי 11, ואיידס – פי 12. ב-2010 החלה בניו יורק התפרצות מנינגוקוק בקרב ההומוסקסואלים, אותה קישרו לאפליקציות של הכרויות וביקורים במועדונים להומוסקסואלים.

נשיקות אינטימיות עם פרטנרים מרובים מקושרות לעליה של פי 3.7 בסיכון לזיהום מנינגוקוקי בקרב מתבגרים. כך גם לידה מוקדמת. מחלה זיהומית קודמת העלתה את הסיכון פי 2.9.
ביקור בטכסים דתיים מקושר לירידה של פי 11 בסיכון, והתחסנות – עם ירידה של פי 8 בסיכון.
קנאביס מקושר לעליה בסיכון לזיהומים מנינגוקוקיים פי 4.2, וביקור במועדוני לילה – פי 3.3. ביקור בפיקניקים וריקודים מקטין את הסיכון פי 3-4.

התפרצות מנינגוקוק באוניברסיטה באוהיו (13 מקרים). ביקור במועדונים מקושר לעליית הסיכון של מחלה פולשנית פי 8, נשיקות עם יותר מפרטנר אחד – פי 13.6.
בצ'ילה גורמי סיכון לזיהום מנינגוקוק היו צפיפות (יותר מ-2.5 אנשים בחדר שינה אחד), רמת השכלה נמוכה של האם, רמת הכנסות נמוכה, צריכת אלכוהול מוגזמת ומחלות רקע כרוניות.
בברזיל רמת השכלה נמוכה של ההורים מקושרת לעליה בסיכון לנשאות מנינגוקוק פי 2, מה שכנראה משקף את התנאים הסוציו-אקונומיים.
ביוון צפיפות ומחלה מקדימה מקושרות לעליה בסיכון לזיהום בילדים פי 3, ועישון של האב – פי 4.5. עוד: [1] [2]

היעילות הקלינית של Menactra בשנה שאחרי החיסון עומדת על 91%, וכעבור 2-5 שנים יורדת ל-58% (CI: -72-89).

ב-1999 באנגליה הכניסו ליומן החיסונים הלאומי חיסון מצומד נגד מנינגוקוק מקבוצה C. החיסון ניתן לתינוקות בגילאי 2, 3 ו-4 חודשים. יעילות החיסון בשנה הראשונה עמדה על 93%, אך כעבור שנה אחת הפכה לשלילית (81%-). ההגנה מהחיסון בגיל מאוחר יותר נשמרת למשך תקופה ארוכה יותר.

בנורבגיה נצפית רמת התחלואה הגבוהה ביותר באירופה של זיהום מנינגוקוקי, ו-80% מהמקרים נגרמים ע"י זני החיידק מקבוצה B. (בשנות ה-70 וה-80 התרחשה שם מגיפה והתחלואה הייתה 1 ל-14 עד 21 אלף).
בוצע ניסוי קליני אקראי כפול-סמיות (170,000 משתתפים) של חיסון המבוסס על חלבוני קרום חיצוני (OMV). בתור פלסבו השתמשו באלומיניום הידרוקסיד. יעילות החיסון עמדה על 57% בלבד, ולכן הוחלט לא להוסיף אותו ללוח החיסונים הלאומי.

ניסוי קליני של חיסון נגד מנינגוקוק מקבוצה B שהתקיים בצ'ילי על 40,000 איש. בתור פלסבו נעשה שימוש בחיסון נגד מנינגוקוק מקבוצות אחרות.
יעילות החיסון במשך שנתיים וחצי עמדה על 51%, ובקרב ילדים מתחת לגיל 5 היעילות הייתה שלילית (23%-).

ב-1991 החלה בניו זילנד מגיפת מנינגוקוק מקבוצה B. ב-2001 היא הגיעה לשיאה ואז החלה לדעוך.
לקראת 2004 פותח חיסון נגד זן החיידק הניו זלנדי. החליטו שאין זה אתי לערוך ניסויים אקראיים בזמן מגיפה, וב-2004 יצאו במבצע חיסון של כל הילדים מגיל 6 שבועות ועד גיל 19. לקראת שנת 2006 80% מהילדים חוסנו והמבצע הופסק. כעבור 7 חודשים לאחר המנה השלישית של החיסון רמות הנוגדנים בקרב התינוקות חזרו לרמה ההתחלתית. עוד: [1]
חקירה עיתונאית של מבצע ההתחסנות הזה:[1] [2]

אקוליזומאב זוהי תרופה למחלות נדירות מאוד שמדכאה את מערכת המשלים (חלק מערכת החיסון המולדת). תרופה זו מקושרת לעליה בסיכון לזיהום מנינגוקוקי פי 1000-2000. 16 מטופלים שנטלו את התרופה הזאת חלו בזיהום דם מנינגוקוקי, מתוכם 14 היו מחוסנים.

פקטור H זהו אחד מהחלבונים המווסתים את מערכת המשלים. בהיותו קשור לתא, פקטור H מדכא את התגובה של מערכת המשלים כנגד התא הזה, ובצורתו החופשית הוא מגביר את אותה התגובה כנגד מיקרואורגניזמים. אם יש לחיידק חלבון המסוגל לקשור אל עצמו את פקטור H, אזי בצורה זו הוא מסוגל למנוע את התקפת מערכת המשלים. מנגנון זה מאפיין מספר חיידקים, כולל המנינגוקוק.
כיוון שהחיסונים הקודמים נגד מנינגוקוק מקבוצה B (פוליסכרידיים, מצומדים, מבוססי חלבוני קרום חיצוני) נתגלו כלא יעילים, לחיסונים החדשים (Bexsero ו-Trumenba)הוסיפו חלפון הקושר את פקטור H בתקווה לשפר את יעילתם.
הנוגדנים המופקים לאחר חיסון Bexsero בחיות היו קרוס-ריאקטיביים לפקטור H אנושי. נכון להיום לא ידוע האם אצל בני אדם מופקים נוגדנים לפקטור H והאם הנוגדנים האלה יגרמו לעליית סיכון למחלות אוטואימוניות.
(נוגדנים שהם קרוס-ריאקטיביים לפקטור H מסוגלים לגרום גם לדיכוי מערכת המשלים שלה תפקיד מפתח ביכולת הגוף להיאבק בזיהומי מנינגוקוק).

בדומה לפנאומוקוק, גם חיידקי מנינגוקוק מסוגלים לשנות את קבוצות הסרוטיפ שלהם.

ב-2004 התרחשה בקוויבק התפרצות של זיהום מנינגוקוק מקבוצה B. המחברים סבורים כי הסיבה להתפרצות היא שחלוף זנים בעקבות התחסנות בחיסון פוליסכרידי נגד קבוצה C.

בתחילת 2015 התרחשה התפרצות של זיהום מנינגוקוק מקבוצה B בקולג' ברוד-איילנד (שני מקרים). שני החולים החלימו.
בעקבות ההתפרצות בוצעו 5 מבצעי התחסנות ב-3 מנות של סטודנטים ומרצים בקמפוס, וכן של בני זוגם. בסה"כ 4000 איש חוסנו בחיסון Trumenba שזה עתה אושר.
לאותה נקודת הזמן לא היה ידוע כיצד החיסון משפיע על הנשאות וזה מה שעורכי הניסוי החליטו לבדוק.
20%-24% היו נשאי מנינגוקוק, 4% היו נשאים של הקבוצה B. בקרב מעשנים הסיכון לנשאות היה גבוה ב-30%, ובקרב מבקרי מועדונים וברים לפחות פעם בשבוע הסיכון היה גבוה ב-80%.
המחברים הסיקו כי החיסון כלל לא משפיע על נשאות מנינגוקוק ועל חסינות העדר, ולפיכך נדרש היקף חיסוני גבוה.

מחקר נשאות מנינגוקוק בקולג' אחר ברוד-איילנד. החיסון לא השפיע כלל על הנשאות.
עישון מעלה את הסיכון לנשאות פי 1.5, ובילוי במועדונים לפחות פעם בשבוע מעלה את הסיכון פי 2.

בעקבות התפרצות באוניברסיטה באורגון התקיים מבצע התחסנות. 11%-17% היו נשאי מנינגוקוק, מתוכם 1.2%-2.4% היו נשאי הקבוצה B.
התחסנות ב-1-2 מנות בקסרו ו-1-3 מנות Trumenba לא השפיעה על נשאות כללית של מנינגוקוק וגם לא על נשאות של קבוצה B בפרט.

באנגליה החלו לאחרונה לחסן מתבגרים בחיסון מצומד (נגד קבוצות ACWY). המחברים בדקו את נשאות החיידק לפני ואחרי ההתחסנות באוניברסיטה ומצאו כי למרות ההיקף החיסוני של 71% הנשאות עלתה מ-14% ל-46%, והנשאות של הקבוצה W עלתה פי 11, מ-0.7% ל-8%.

ב-2004 טען דר' רודוולד, ראש מחלקת חיסונים ב-CDC, שההיקף החיסוני של המתבגרים לא מספיק, ולכן הפחדת ההורים בתוצאות של אי-חיסון ילדיהם תהפוך לחלק ממבצע השיווק. ושהחיסון נגד מנינגוקוק הוא המתאים ביותר למטרה הזו. זה מפני שאחרי החיסון למנינגוקוק יצטרכו להוסיף גם מנות דחף לטטנוס-דיפתריה-שעלת, וכן חיסונים נגד פפילומה והרפס.
במאמר מדווח גם כי בדרך כלל ההתחסנות הרבה יותר זולה מעלויות הטיפול בתחלואה, אך במקרה של מנינגוקוק זה לא מתקיים. החיסונים יעלו 3.5 מיליארד דולר בשנה, ומניעת כל מקרה מוות יעלה יותר ממיליון דולר. עוד: [1 (עמ' 13)]

ילדים הסובלים מדיכאון מפיקים יותר נוגדנים נגד מנינגוקוק מאשר ילדים לא דכאוניים.

החיסון Menactra אושר בינואר 2005 והומלץ לילדים בגילאי 11-12 ולסטודנטים בשנת לימודים ראשונה.
מבין הסטודנטים בשנה הראשונה בין 10 ליוני ו-25 ליולי 2005 (6 שבועות) נרשמו בבסיס הנתונים VAERS חמישה מקרי תסמונת גייאן-ברה.
באחד מהמקרים סטודנטית שחוסנה כבר לקתה בתסמונת פעמיים לפני כן, בגיל שנתיים ובגיל 5, כל פעם תוך שבועיים אחרי קבלת חיסונים. ה-CDC מסיקים כי זהו כנראה צירוף מקרים וממליצים על המשך התחסנות. היצרן עדכן את עלון החיסון והוסיף שתסמונת גייאן-ברה ייתכן וקשורה לחיסון.

בקרב מחוסנים נגד מנינגוקוק בחיסונים Menactra ו-Menveo שניתנו בו זמנית עם חיסונים אחרים, הסיכון לשיתוק עצב פנים במשך 12 שבועות אחרי החיסון היה גבוה יותר פי 5 לעומת קבוצת הביקורת. אם כי "קבוצת הביקורת" כללה את אותם המחוסנים, רק 12 שבועות ויותר אחרי החיסון.
הסיכון למחלת השימוטו בקרב המחוסנים היה גבוה פי 5.5, אירידוציקליטיס – פי 3.1, והתקף אפילפטי – פי 2.9. אך לאחר מכן כל המקרים האלה נבחנו מחדש, חלקם הוצאו מניתוח התוצאות והמחברים קבעו כי לא קיים קשר סטטיסטי מובהק בין החיסונים למחלות האלה.

ניסויים קליניים של החיסון Menveo.כ-5700 משתתפים קיבלו Menveo וחיסונים אחרים (DTaP/IPV/Hib/MMR/PCV), ועוד 2000 קיבלו רק את החיסונים האחרים.
מבין התינוקות מהקבוצה הראשונה, ל-16% היו תופעות מערכתיות חמורות, ובקבוצה השניה – ל-13%. המחברים קצת שיחקו עם הסטטיסטיקה וקבעו כי לא היה הבדל בין שתי הקבוצות, והחיסון בטוח לחלוטין.
כמו כן בקבוצה של המחוסנים נגד מנינגוקוק היו פי 2 יותר מקרי מוות, אבל הם בשום אופן לא היו קשורים לחיסון.
שבע תופעות ייתכן כן היו קשורות לחיסונים (תסמונת קוואסאקי, אפילפסיה, ADEM).

השכיחות של תופעות לוואי חמורות הקשורות פוטנציאלית לחיסון בקסרו עומדת על 1 ל-185. זה פי 4.5 יותר מחיסוני שגרה קיימים (1 ל-830). עוד: [1]

בניסויים הקליניים של Bexsero קבוצות ביקורת קיבלו בתור פלסבו אלומיניום הידרוקסיד, חיסון מנינגוקוק אחר וחיסון נגד דלקת קרום המוח יפנית.
אצל 2.1% מהמחוסנים נרשמו תופעות שליליות חמורות. החיסון לא מגן מפני כל הזנים של הקבוצה B.
החיסון Bexsero מכיל את הכמות הגדולה ביותר של אדג'ובנט אלומיניום מכל חיסון אחר – 1500 מק"ג. לשם השוואה, החיסון נגד הפטיטיס B מכיל 250 מק"ג.
בניסויים הקליניים של Menactra לתינוקות, קבוצת ביקורת קיבלה חיסוני פנאומוקוק, הפטיטיס A ו-MMRV. בניסויים הקליניים בילדים ובבוגרים השתמשו בתור פלסבו בחיסון מנינגוקוק פוליסכרידי. תופעות שליליות חמורות נרשמו אצל 2%-2.5% מהמשתתפים. ל-60% מהתינוקות נצפתה עצבנות, ל-30% חוסר תיאבון.
החיסון כנראה מקושר לשיתוק פנים, דלקת רוחבית של חוט השדרה, ADEM ומספר מחלות נוספות. כשחיסון Menactra ניתן חודש אחרי חיסון Daptacel נוצרים הרבה פחות נוגדנים מאשר אצל המחוסנים חודש לפני Daptacel.

בצ'אד 160 ילדים חוסנו נגד מנינגוקוק, לאחר מכן 40 מהם סבלו מסיבוכים נוירולוגיים.

בצרפת משתמשים בחיסון Meningitec (חיסון מצומד נגד הזנים מקבוצה C). לפחות 680 ילדים נפגעו מהחיסון הזה. משפחותיהם תבעו את היצרן ועורך הדין שלהם הזמין בדיקות מעבדה של החיסון. הסתבר שהוא מכיל ננו-חלקיקים של מתכות כבדות כמו טיטניום, עופרת וזירקוניום.

ב-2006 כשחיסון נגד מנינגוקוק התווסף ללוח החיסונים הלאומי של ארה"ב, התחלואה בזיהומי מנינגוקוק עמדה על 1 ל-250,000, והתמותה עמדה על 1 ל-2.5 מיליון.
ב-2015 התחלואה עמדה על 1 למיליון. ב-2014 רק 43 איש נפטרו בארה"ב כתוצאה ממנינגוקוק, מתוכם 5 ילדים מתחת לגיל 5. כלומר התמותה ממנינגוקוק עמדה על 1 ל-7 מיליון. לשם השוואה, ב-2015 היו 1015 מקרי מוות כתוצאה מהמופילוס אנפלואנזה, ו-3350 מקרי מוות כתוצאה מפנאומוקוק. על אף שהחיסונים נגדם הם חלק מחיסוני השגרה.
ב-2017 התחלואה בזיהומי מנינגוקוק עמדה על 1 ל-200,000 ברוסיה, 1 ל-150,000 בישראל, 1 ל-100,000 באוקראינה, ובאירופה 1 ל-200,000 (אך 1 ל-10,000 בתינוקות).

הגרף הבא מציג את כמות מקרי המוות כתוצאה ממנינגוקוק בקרב ילדים מתחת לגיל 5 בארה"ב. אין בארה"ב חיסוני מנינגוקוק שמומלצים לילדים בגילאים אלה, ועם זאת שיעור התמותה ממנינגוקוק ירד מאז אמצע שנות ה-90 ביותר מ-90%. מקורות: [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [18] [19].

כבר לא מעט פעמים ציינתי שב-VAERS נרשמים רק 1%-10% מכל תופעות הלוואי המתרחשות בפועל. על מה מבוססת הטענה הזו?

3% עד 11% מהאשפוזים עשויים להיות תוצאה של תופעות לוואי של תרופות. רק 1% של תופעות הלוואי מדווח ל-FDA.
זה גורם לכך שהבעיות שבתכשירים תרופתיים לא מתגלות בזמן אמת. למשל, למרות שמשתמשים בשתלי סיליקון כבר 30 שנה, רק לאחרונה התגלה כי הם מקושרים למחלות אוטואימוניות.

לפי הערכות, בבריטניה מדווחים לא יותר מ-10% מתופעות לוואי חמורות, ו-2%-4% מתופעות לוואי שאינן חמורות.
ה-FDA מקבל דיווחים על פחות מ-1% מחשדות לתופעות לוואי חמורות. שיא הדיווחים על תופעות לוואי של תכשיר תרופתי מגיע בסוף השנה השניה של שימוש נרחב שבתכשיר, ולאחר מכן כמות הדיווחים יורדת, אף שכמות תופעות הלוואי לא משתנה.

ב-VAERS נרשמו 72% ממקרי פוליו הנגרם ע"י חיסון OPV, אך רק 4% ממקרי hypotonic-hyporesponsive episode בעקבות חיסן DTP, ופחות מ-1% ממקרי טרומבוציטופניה בעקבות MMR. תופעות אשר מתרחשות כעבור פרק זמן משמעותי לאחר החיסון, ותופעות שבדרך כלל לא מקושרות לחיסונים מדווחות לעיתים רחוקות הרבה יותר.
פחות מ-5% מהדיווחים שמגיעים ל-VAERS מבוצעים ע"י ההורים.

אף על פי שתופעות לוואי של תרופות מתרחשות אצל 25% ממטופלי חוץ, רק 0.3% מכלל תופעות הלוואי ו-1%-13% מתופעות לוואי חמורות מדווחות ל-FDA.
כמו כן נרשמות פחות מ-1% מתופעות לוואי של חיסונים.

ב-VAERS נרשמו יותר מ-170 מקרי מוות ויותר מ-400 מקרי נכות קבועה אחרי חיסוני מנינגוקוק.
ב-2016 שבעה ילדים בני פחות מ-3 נפטרו אחרי החיסון ועוד 15 הפכו לנכים (בארה"ב החיסונים האלה אינם מהווים חלק מחיסוני שגרה ורק ילדים מקבוצות הסיכון מחוסנים בהם, או שהם ניתנים בטעות). באותה השנה 9 ילדים בני פחות מ-5 נפטרו ממנינגוקוק. בהנחה שב-VAERS נרשמים רק 1%-10% מכל תופעות הלוואי שהתרחשו, חיסוני מנינגוקוק כנראה הורגים יותר אנשים מאשר המנינגוקוק עצמו.

החיסון Bexsero נגד מנינגוקוק מקבוצה B מיוצר ע"י GSK והוא אושר בארה"ב לגילאים 10 ויותר, ואילו בישראל ואירופה מגיל חודשיים. החיסון זכה לאחרונה להמלצה של הועדה המיעצת של משרד הבריאות הישראלי, ולמרות שלא נכנס ליומן חיסוני השגרה ואינו ממומן ע"י סל הבריאות, רופאי הילדים בישראל מחוייבים כיום להמליץ על מתן החיסון הזה לכל ההורים – על חשבונם. החיסון ניתן ב-4 מנות, כל מנה עולה 440 שקלים. קופות חולים מסבסדות 50% מהעלות (על חשבון כלל חברי הקופה). הבא נתעמק בתהליך האישור של החיסון.

זהו סיכום של ה-FDA המאשר את החיסון לשימוש בארה"ב.
הטבלה 8A הנמצאת בעמוד 14 של אותו המסמך מפרטת את הבסיס המחקרי ששימש את ה-FDA לצורך מתן האישור. כל הניסויים הקליניים שבוצעו על החיסון הזה (כלומר, אלה שפתוחים לציבור הרחב). אם תתבוננו היטב במסמך של ה-FDA, תמצאו שם הרבה סימונים "(b)(4)" וקטעי טקסט חסרים. אלה הם הקטעים שיצרן החיסון GSK לא רוצה שהציבור יידע עליהם, וה-FDA צינזר אותם מהמסמך).
מדובר ברשימה של שישה ניסויים קליניים האמורים בין יתר הדברים לחקור גם את הבטיחות של החיסון. כל הניסויים מתייחסים לגילאי 10+.
הניסוי הראשון הוא השוואה בין שתי אצוות של אותו החיסון המיוצרות באתרים שונים. לא פלסבו ולא בטיחות.
הניסוי שני נדון בסעיף 37. רשימת ניגודי עניינים נכתבה ב-Fine Print והיא כאורך הגלות.
הניסוי הגדול ביותר נערך בצ'ילה ומצוין שנעשה בו שימוש בפלסבו. בדקנו. המילה "placebo" מוזכרת במאמר 50 פעמים. כולל במשפט: "Placebo syringes contained 1.5 mg Al(OH)3 in the histidine and saline buffer". הפלסבו הוא 1500 מק"ג של אלומיניום הידרוקסיד, בדיוק כמו בתכולה של החיסון. אם זה לא מספיק, אז המשתתפים חולקו ל-5 קבוצות כשרק קבוצה אחת קיבלה את ה-"פלסבו", והשאר – את החיסון במספר מנות ולו"ז שונים ולהשלמה – את אותו ה-"פלסיבו". שני משתתפים מתוך 1631 מתו במהלך הניסוי מסיבות לא מפורטות אך כמובן "לא קשורות לחיסון".
עוד ניסוי שבוצע בארבע קבוצות שכל אחת מהן קיבלה גרסאות וצירופים שונים של חיסוני מנינגוקוק C ו-ACWY.
השימוש הראשון של החיסון Bexsero בבני אדם. המדגם הוא 28 איש. שתי קבוצות בקרה (28 ו-14 משתתפים) קיבלו חיסוני מנינגוקוק אחרים, ככל הנראה אף הם נסיוניים. תקופת המעקב – 6 חודשים אחרי המנה האחרונה. אף אחד לא מת (או לפחות לא דיווחו).
53 משתתפים, ללא קבוצות בקרה, קיבלו 3 מנות חיסון בקסרו. על פי הדיווח לא נרשמו תופעות לוואי חמורות, אם כי "מספר משתתפים לא השלימו את הניסוי עקב תופעות לוואי". 50 משתתפים השלימו את הניסוי, אישה אחת הרתה (בלי קשר לחיסון) ושני משתתפים סבלו מתופעות לוואי "לא קשורות לחיסון".

זהו סיכום של רשות התרופות האירופית EMA המאשר את החיסון לשימוש באירופה. הסעיף 2.4.1 של המסמך מכיל טבלה (לא ממוספרת) הדומה שטבלה 8A של מסמך FDA, רק שרשימת הניסויים הקליניים שהיא מכילה ארוכה יותר וכוללת את הניסויים שבוצעו בתינוקות החל מגיל חודשיים. היא כמובן מכילה חלק מהמחקרים שהוגשו גם ל-FDA (שלוש מתוך 6).

הטבלה ידידותית לקריאה. היא מפרטת את הגילאים ולו"ז מתן החיסון, את סוג הניסוי, את גודל המדגם ואפילו את החלוקה לקבוצות ומה קיבלה כל קבוצה, מה שחוסך לנו המון זמן בחיפוש ונבירה בתוך מאמרי סיכום לא רלוונטיים. עד כאן החדשות הטובות. החדשות הרעות הן שאף אחד מהניסויים אינו מבוקר פלסבו. בכל הניסויים למעט שניים נתנו לכל הקבוצות את אותם חיסוני בקסרו בשילובים שונים עם חיסונים אחרים ופרצטאמול, ובלו"זים שונים. בשני ניסויים (V72P12 ו-V72P13) הייתה קבוצת בקרה של קיבלה חיסוני שגרה.
עוד חדשות רעות – אף אחד מהניסויים אינו כפול סמיות. כולם ללא יוצא מן הכלל פתוחים לעורכי הניסוי. משמעות הדבר היא שבניסויים עם קבוצת בקרה שמקבלת חיסוני שגרה החוקרים מסוגלים לנהוג בתופעות לוואי כרצונם: לסווג אותן כ-"לא קשורות לחיסון", להוציא את המשתתפים מניתוח התוצאות בלי לדווח את הסיבה, "לאבד" אותם לצורך מעקב באמצע הניסוי ומה לא. ויש חשד יותר מסביר שזה מה שנעשה, על כך מעידה גם הטבלה 33 בפרק הבטיחות של המסמך של EMA. בה מוצגים נתונים שבקבוצה שקיבלה את בקסרו יחד עם חיסוני שגרה כמות תופעות לוואי חמורות הייתה נמוכה ב-25%-50% מאשר בקבוצה שקיבלה את חיסוני השגרה בלבד. לא הגיוני בעליל. וזה מחייב אותנו לקרוא את סיכומי הניסויים בצורה מאוד יסודית ובתשומת לב מירבית.

זהו המאמר שמסכם את תוצאותיו של הניסוי V72P12. הניסוי בוצע בתינוקות בני חודשיים (גיל לתחילת הניסוי). המשתתפים חולקו ל-4 קבוצות:
1) 621 תינוקות קיבלו את בקסרו יחד עם חיסוני שגרה בגילאי חודשיים, 4 ו-6 חודשים;
2) 625 תינוקות קיבלו את בקסרו באותו הלו"ז כשחיסוני השגרה נדחו בחודש (ניתנו ב-3, 5 ו-7 חודשים);
3) 315 קיבלו את בקסרו בלו"ז מואץ (2, 3, 4 חודשים) וחיסוני שגרה;
4) 310 קיבלו חיסוני שגרה בלבד.
תקופת מעקב: 5 חודשים אחרי מנת החיסון האחרונה.
המאמר פורסם בכתב העת JAMA, אך שטבלת הפירוט של תופעות הלוואי לא נכללה בו והמאמר שולח אותנו לעיין בטבלה נפרדת המפורסמת באתר כתב העת, ללא ציון הקישור. ניתן למצוא את גם את הטבלה הזו, אם כי היא מתבררת כחסרת ערך – מכילה תופעות לוואי במשך שבוע אחד בלבד אחרי מתן החיסון ולא מפרטת תופעות חמורות כלל.
המסמך עצמו מדבר על 166 תופעות לוואי חמורות (שטיבן אינו מפורט!), שמתוכן רק 20 הוכרו כ-"ייתכן וקשורות לחיסון הניסיוני או לחיסוני השגרה". אלא שניתוח התופעות לפי קבוצות מנפץ את הטענה הזו לרסיסים. כי בקבוצות בהן ניתן הבקסרו עם חיסוני שגרה, השכיחות של תופעות הלוואי החמורות הייתה גבוהה ב-50% או יותר לעומת קבוצת הבקרה שקיבלה חיסוני שגרה בלבד (10% ו-9% מול 6%). כלומר 25 תופעות חמורות בקבוצה 1 ו-19 תופעות חמורות בקבוצה 2 קשורות לחיסון בקסרו ברמת סמך גבוהה, ולגבי שאר התופעות איננו יכולים לדעת כמה קשורות לחיסונים ומצופה מאיתנו (שוב) להאמין לחוקרים בצורה עיוורת.
אם נבחן את כמות הנושרים בכל קבוצה כתוצאה מתופעות לוואי (משתתפים שלא נכללו בניתוח התוצאות) לעומת תחילת הניסוי, אלה המספרים: קבוצה 1: 4; קבוצה 2: 7; קבוצה 3: 2 ; קבוצה 4 (בלי בקסרו): 0. בהחלט ניתן להתרשם שהמצב "קצת" שונה מהנתונים של אישור EMA. הניסוי התקיים ב-2008-2010. כמה ממשתתפי הניסוי מגל קבוצה מאובחנים כיום באוטיזם, פגיעות נוירולוגיות אחרות, מחלות אוטואימוניות וכרוניות? כנראה מעולם לא נדע.

סיכום ניסוי קליני פאזה 3 לחיסון Bexsero. הניסוי עונה לזיהוי V72P13 (וניסוי המשך V72P13E1).
את הניסוי התחילו 3630 תינוקות בגיל חודשיים שמסיבה לחלוטין לא ברורה חולקו לשני תת-ניסויים: אחד למדידת אימונוגניות של החיסון (2627 משתתפים) והשני להערכת בטיחות (1003 משתתפים בלבד). בניסוי האימונוגניות 1968 תינוקות החלו לקבל את Bexsero יחד עם חיסוני השגרה הרגילים, והקבוצה השניה (659) קיבלו את חיסוני השגרה בלבד. למה הקבוצות לא היו שוות? איך נקבע לוח הזמנים למתן Bexsero? לא ברור.

לקראת סיום הניסוי הראשי נשרו 42 (2.14%) תינוקות מקבוצת ההתערבות מסיבות שלא פורטו (31 נשרו אחרי המנה השניה). בקבוצת "הבקרה" נשרו 7 תינוקות (המהווים 1.06% מהקבוצה). אפילו בלי לקרוא את פרק תופעות הלוואי, ניתן להבין כי החיסון Bexsero לבדו גורם לכמות תופעות לוואי חמורות הזהה לזו של כל חיסוני השגרה גם יחד.

בתת-ניסוי "בטיחות" הקבוצות חולקו באופן שווה, כשקבוצת ההתערבות מקבלת את Bexsero ואת חיסוני השגרה, ואילו קבוצת "הבקרה" מקבלת יחד עם חיסוני השגרה גם חיסון נגד מנינגוקוק C!!! באופן לא מפתיע הנשירה בשתי הקבוצות היתה זהה. באופן מפתיע יותר, הסיבה העיקרית לנשירה הייתה "accidental unmasking" – חשיפה לא מתוכננת של משטר החיסונים להורי המשתתפים. בלי הסיבה הזאת היינו מצפים לקבל שיעור נשירה של כ-2%, כמו בקבוצת ההתערבות של תת-הניסוי לאימונוגניות. אלא שנתון הנשירה עומד על 3.3%, ואם ניקח בחשבון אירועי "חשיפה לא מתוכננת", מגיעים ל-7.2% לא מבוטלים. מה שמצביע על משהו ממש לא טוב שקרה בתת-הניסוי הזה. (הסבר אפשרי יכול להסתתר בתוצאות מדידת אחידות בין אצוות החיסון – הנתונים של hSBA ממוצע יכולים ליפול ברמת סמך של 95% בטווח שבין 0.74 ל-1.33, הבדל של כמעט פי 2). על הבעייתיות של ניסוי הבטיחות (עבור החוקרים) מצביע גם הנתון הבא: בקבוצת התערבות של תת-ניסוי אימונוגניות, 1.4% מהמחוסנים נזקקו לטיפול רפואי אחרי החיסון, זאת לעומת 5.3% בקבוצת Bexsero בתת-ניסוי בטיחות. כמעט פי 4 יותר.

הנתונים האלה כמובן מאוד לא נוחים לעורכי הניסוי. אבל נמצא פתרון יצירתי גם לסוגיה הזו. החוקרים טענו כי "שיעור האירועים בשני תת-הניסויים הייתה דומה", ואיחדו את הנתונים משניהם לצורך ניתוח הבטיחות. ממצא בולט מתוך דיון על תופעות הלוואי (למעט הטיוח הרגיל ע"י "העלמות" של תופעות "לא קשורות לחיסון") הוא 3 מקרי מחלת קאוואסאקי (2 מקרים "מאומתים") מתוך 2480 מחוסנים בבקסרו. 0.12%, או 120 ל-100,000. מחלת קאוואסאקי היא דלקת כלי דם חריפה אשר נגרמת "מסיבה לא ברורה" (חיסונים מישהו?). 80% מהמקרים מתרחשים אצל ילדים מתחת לגיל 5 והמחלה שכיחה יותר בקרב בנים לעומת בנות (כמו גם "אוטיזם"). ללא טיפול, 25% מהילדים עלולים לפתח סיבוכים לבביים. סיבוך חמור של המחלה הוא מפרצת בעורקים הכליליים. שיעור התמותה של המחלה, עם טיפול, 0.2%. אחד ל-500.

כלומר החיסון עלול לגרום לשיעור התמותה של 0.24 ל-100,000 כתוצאה מקאוואסאקי, לעומת שיעור תמותה הצפוי ממנינגוקוק – 0.1 ל-100,000 (שיעור תחלואה במנינגוקוק B באירופה הוא הגבוה בעולם ועומד על 1 ל-100,000 ושיעור התמותה עומד על 10%).

בתקציר אנו קוראים שהחיסון "פורץ הדרך" הזה מציע פתרון "חדשני" לגורם "אחרון" האחראי לדלקות קרום המוח בתינוקות. כל כך הרבה שקרים במשפט אחד עוד לא ראיתי. ועוד על חיסון שעשוי להרוג פי 2.4 תינוקות מאשר החיידק שנגדו הוא פותח.