הפטיטיס B

אם יש משהו פחות חכם מאשר לחסן מתבגרים נגד נגיף הפפילומה, זה ללא ספק לחסן ילודים נגד צהבת מסוג B.

צהבת מסוג B זהו נגיף שמנגנון ההדבקה בו הוא בדרך כלל דרך יחסי מין או בעירוי דם. אם האם נשאית, הנגיף יכול לעבור אל הילוד דרך השליה או בזמן הלידה. נגיף צהבת מסוג B לא מועבר בחלב אם. [1] [2]

ל-80% מהנדבקים המבוגרים המחלה עוברת ללא תסמינים או עם תסמינים קלים מאוד והם אפילו לא מודעים לכך שחלו. אחרי ההדבקה הם זוכים לחסינות לכל החיים
מתוך 20% הנותרים שמאובחנים בצהבת, 95% מבריאים לחלוטין וזוכים לחסינות מפני צהבת B. רק רבע מתוך 5% הנותרים (0.25% מכלל הנדבקים) מפתחים כעבור 20-30 שנה שחמת כבד או סרטן. הסיבה לכך הוא לא נגיף צהבת B בפני עצמו אלה התגובה החיסונית של הגוף.
70% מחולי צהבת B הם מכורים לסמים, אלכוהוליסטים, הומוסקסואלים, חסרי בית ומרובי פרטנרים מיניים. שחמת וסרטן הכבד מתפתחים בעיקר לאלכוהוליסטים, מעשנים, חולי צהבת C, סובלים מהשמנת יתר וחולי סוכרת.

מדוע לחסן תינוק בן יומו נגד מחלת מין שהסיכון להידבק בה עבורו הוא כמעט אפסי? רק בשל העובדה שמכורים לסמים ואלכוהוליסטים מבוגרים סירבו להתחסן. לכן נתקבלה החלטה שלפיה תינוקות יחוסנו מיד אחרי לידתם, כאשר הם עדיין אינם מסוגלים לסרב. מרבית רופאי משפחה ורופאי ילדים באותה התקופה לא תמכו ביוזמה הזאת. [1], [2]

בדרך כלל ניתנות שלוש מנות חיסון: מיד אחרי הלידה, בגיל חודש ובגיל שישה חודשים. זהו החיסון היחיד שניתן ביום הלידה. הוא לא נעשה על מנת למנוע הדבקה אפשרית מהאם. בארה"ב ומדינות אחרות כל הנשים נבדקות לנשאות לפני הלידה. במדינות אלה ילדים של נשים נשאיות מקבלים יחד עם החיסון הרגיל גם אימונוגלובולינים ("חיסון סביל").
עם זאת, במדינות מסוימות (ישראל) מחסנים את כל הילדים כי זה הרבה יותר זול מאשר לבדוק את כל האימהות.

ב-1990, לפני שהתחילו לחסן תינוקות, התחלואה בצהבת B בארה"ב הייתה 10 מתוך מיליון ילדים עד גיל 15. כיום הסיכון להידבק בצהבת B לפני גיל 20 הוא 0.3 למיליון. במדינות מפותחות צהבת B היא מחלה יחסית נדירה. במדינות אפריקה ודרום-מזרח אסיה השכיחות שלה גבוהה משמעותית.

החיסון הראשון נגד צהבת B הוצג ב-1981. הוא פותח על בסיס נגיף חי, ולאחר תחילת השימוש בו כמות הנדבקים בצהבת B גדלה במהירות. במחקר שפורסם בשנת 1994 נקבע כי למרות שקיים חיסון כמות החולים לא קטנה.

יש לא מעט חברות שמייצרות חיסונים נגד צהבת B, אבל במדינות מפותחות משתמשים בעיקר ב-Recombivax של Merck וב- Engerix-B של GSK, וגם בחיסונים המשולבים. החיסון Engerix-B מכיל אלומיניום הידרוקסיד, ואילו Recombivax מכיל אלומיניום הידרופוספט סולפט אמורפי (AAHS), בדומה לחיסון גרדסיל נגד נגיף הפפילומה. החיסון Recombivax מכיל פי 2 אלומיניום מה- Engerix-B (כ500 מק"ג לעומת 250).
בעבר בעלון נלווה של Recombivax צויין כי הוא מכיל אלומיניום הידרוקסיד. כיום הניסוח הוא: 0.5 mg of aluminum provided as aluminum hydroxyphosphate sulfate, previously referred to as aluminum hydroxide. מעורר מחשבה בסוגיה עד כמה בכלל ניתן לבטוח ברשימת הרכיבים שבעלוני החיסונים.
הנגיפים לשני סוגי החיסונים מיוצרים בתוך שמרים, ולכן החיסונים מכילים כ-1% של חלבון שמרים. זה עלול לגרום לאלרגיה לשמרים.

ברוב המדינות האירופאיות החיסון לא נעשה לתינוקות בסמוך ללידה אלא בגיל חודשיים-שלושה. במדינות מסוימות (פינלנד, איסלנד, דנמרק, הונגריה) לא מחסנים כלל נגד צהבת B, ועם זאת אין שם מגיפות של המחלה. להיפך, התמותה מצהבת B במדינות האלה נמוכה משמעותית מאשר הממוצע האירופאי.

בהודו (בה צהבת מסוג B נפוצה למדי) אין הבדל ביעילות החיסון בין אם עושים אותו בסמוך ללידה או בגיל 6 שבועות.
הסיכון לזיהום כרוני הוא 90% לנדבקים מתחת לגיל משנה, 30% לנדבקים בגילאים 1 עד 5, ו-2% עבור מבוגרים.
התחלואה בצהבת B בהודו היא 2.4% מהאוכלוסיה, שעל פניו אמור לגרום ל-250,000 מקרי מוות כתוצאה מסרטן הכבד מידי שנה, ובכל זאת נרשמים שם רק 5000 מקרים בשנה (0.02% מכלל מקרי המוות), הרבה פחות מהמצופה.
ל-45% מהלא-מחוסנים בגיל שנה נמצאה חסינות טבעית לצהבת B. לקראת גיל 4-5 שנים כמות הנוגדנים אצל המחוסנים ירדה והייתה גבוהה רק במקצת מאשר ללא-מחוסנים. המחברים סבורים כי ככל הנראה הלא-מחוסנים מוגנים ע"י נוגדני האם שמתפוגגים אחרי תקופה של שנים אחרי הלידה ולא 9 חודשים בלבד כמו שנהוג לחשוב.
כאן מדווח שהתחלואה בסרטן הכבד בארה"ב גדלה בחדות בתחילת שנות ה-90 (בשנת 1990 הוחלט לחסן תינוקות), ולקראת 2007 גדלה כבר ביותר מפי 2.

773 הומוסקסואלים חוסנו נגד צהבת B. לאחר סדרת החיסונים רק ל-82% מהם הייתה רמת נוגדנים מספקת. בתום תקופת מעקב של 5 שנים ל-15% מתוכם הנוגדנים נעלמו כלל ול-27% היו רמות נוגדנים לא מספיקות.
בתוך תקופת מעקב 55 נדבקו בצהבת B וחמישה הפכו לחולים כרוניים. לאלה שנדבקו היו 29 פרטנרים מיניים לא קבועים בממוצע, ולאלה שלא נדבקו – 11.5.

בישראל, אחוז הנגועים בהפטיטיס B לא השתנה בהשוואה ל-1977 ו-1991. שיעור הנשאות של נשים ערביות הינו פי 4 יותר ביחס לנשים יהודיות.
למרות החיסון, 8.4% מהילדים נדבקו מאמהותיהם.

על פי סקירה שיטתית של Cochrane, החיסון יעיל ב-72% במניעת הידבקות מהאם, אימונוגלובולין יעיל ב-50%, ויעילות חיסון + אימונוגלובולין הינה 92%. לא נמצא הבדל מובהק סטטיסטית בין החיסון מיד לאחר הלידה לבין החיסון בגיל חודש. מנה אחת של אימונוגלובולין היתה יעילה באותה מידה כמו מספר מנות.
במחקר אחר נמצא כי פחות מ-4% מהילדים שנולדו לאימהות נשאיות נדבקו בצהבת B ברחם. נוכחות HBeAg הגבירה את הסיכון להדבקה פי 17. כלומר, הסיכון לזיהום ללא HBeAg היה פחות מ-1%, ו-9.8% עם HBeAg. ככל שריכוזי HbsAg וה-DNA של הנגיף היו גבוהים יותר, כך הסיכון לזיהום היה גבוה יותר.

נבדקו רמות נוגדנים בבני 15 שחוסנו בילדות, ונמצא שהן נמוכות מאוד. כלומר ההגנה כתוצאה מהחיסון מתפוגגת עוד לפני תחילת חיי מין כשהיא סוף סוף נדרשת.
לפי מחקר נוסף הנוגדנים נעלמים כבר לקראת גיל 5.

כעבור 4 שנים מהחיסון רמות הנוגדנים ל-50% מעובדי מערכת הבריאות ירדו מתחת לערכים מספקים.
כאן מדווח שכעבור 3 שנים מהחיסון ל-36% מעובדי מערכת הבריאות לא היו רמות הנוגדנים מספקות.

בניגוד לחיסונים אחרים לתינוקות שחוסנו נגד צהבת B נוצרים יותר נוגדנים מאשר למבוגרים, אבל פחות אינטרפרון גמא. כלומר התגובה החיסונים בתינוקות מוסתת לכיוון חסינות הומוראלית (ראה פרק על שעלת) לעומת המבוגרים. אותה תופעה נתגלתה גם עבור החיסון המוחלש נגד פוליו.
אצל מבוגרים, בניגוד לילדים, החיסון גורם לתגובה של מערכת החיסונית התאית.
לאלו שקיבלו חיסון נגד שחפת בלידה עם חיסון נגד צהבת B, רמת הנוגדנים לצהבת בגיל שנה היתה גבוהה באופן משמעותי מאלו שקיבלו חיסון שחפת בגיל 4.5 חודשים.

חיסון נגד צהבת B מקושר להתפתחות טרשת נפוצה כעבור 3 שנים מהחיסון (OR=3.1).
במאמר זה גם בוצע ניתוח מחקרים אחרים שבהם לא נמצא הקשר בין החיסון לבין טרשת נפוצה. הנה למשל אחד מהמחקרים האלה. הסיבה לכך שלא נמצא בו קשר היא שהשתמשו בו בתאריך אבחון ולא במועד הופעת התסמינים הראשונים. אבחון טרשת נפוצה נעשה בדרך כלל מספר שנים אחרי הופעת התסמינים.

החיסון Engerix-B מקושר לעליה בסיכון לטרשת נפוצה פי 2.77 לעומת חיסוני צהבת B אחרים.

אחרי שבצרפת התחילו לחסן נגד צהבת B, מספר המקרים של טרשת נפוצה גדל ב-65%. יש מתאם גבוה (0.93 / 0.73) בין מספר מנות החיסון לבין מספר המקרים של טרשת נפוצה כעבור שנה-שנתיים.

ניתוח נתוני VAERS. מבוגרים שחוסנו נגד צהבת B לקו בטרשת נפוצה פי 5.2 מאשר אלה שחוסנו נגד טטנוס. השכיחות של דלקת כלי דם הייתה גבוהה פי 2.6, של התקרחות – פי 7.2, של זאבת – פי 9, דלקת פרקים – פי 2, של דלקת מפרקים שגרונית – פי 18, טרומבוציטופניה – פי 2, דלקת עצב ראיה – פי 14.

החיסון נגד צהבת B מקושר לעליה בסיכון לדלקת פרקים פי 5.9, סיכון לדלקת אוזניים – פי 1.6, ולדלקת הלוע – פי 1.4.

שכיחות של מחלות כבד הייתה גבוהה פי 1.5 עד 2.3 בילדים מחוסנים לעומת הלא מחוסנים.

לבנים שחוסנו נגד צהבת B בסמוך ללידה שכיחות של התפתחות אוטיזם היתה גבוהה פי 3 לעומת לא מחוסנים או אפילו מחוסנים חודש אחרי הלידה.

קופי מקוק בני יומם חוסנו נגד צהבת B בחיסון המכיל תימרוסל והושוו עם קופים הלא מחוסנים.
הקופים שחוסנו פיתחו רפלקסים הישרדותיים, תנועתיים ותחושתיים באיחור משמעותי לעומת הלא-מחוסנים. משקל נמוך ולידה מוקדמת החמירו את התופעה.
החל משנת 2003 התימרוסל לא נמצא בהרכבי חיסונים שבשימוש בארה"ב ומערב אירופה, אבל עדיין קיים במדינות אחרות, כמו למשל בקנדה, שלא לדבר על מדינות מזרח אירופה והמדינות המתפתחות.

הסיכון של עיכוב התפתחותי במחוסנים נגד צהבת B היה גבוהה פי 9 לעומת הלא-מחוסנים.

אחרי תחילת החיסון כמות הילדים הלוקים בסוכרת נעורים גדלה בצרפת ב-61% ובניו זילנד ב-48%.
באיטליה מחוסנים נגד צהבת B לקו בסוכרת נעורים בשיעור גבוה ב-40% מהלא מחוסנים.
הגידול בתחלואת סוכרת נעורים התרחש בכל המקרים בתקופה של 2-4 שנים מתחילת החיסון, מה שמרמז על קיום קשר סיבתי.

נמצא קשר בין החיסון נגד צהבת B לבין התפרצות תסמונת עייפות כרונית וכן דאבת.

תסמונת שונפלד, או ASIA, זהו שם כולל למחלות אוטואימוניות שנגרמו ע"י אדג'ובנטים. המחלות האלה כוללות תוצאות אוטואימוניות של השפעת אדג'ובנטי אלומיניום, תסמונת מלחמת המפרץ, Macrophagic myofasciitis וסיליקונוז (נגרם בשל תגובה חיסונית לשתלי סיליקון). תסמונת שונפלד מתבטאת בהפרעות נוירולוגיות, פסיכיאטריות וקוגניטיביות, כאבי שרירים, דלקת פרקים, עייפות כרונית, נדודי שינה, בעיות ראיה, בעיות במערכת העיכול וכו'.
המחקר הזה כולל ניתוח של 93 מקרים שמקושרים לחיסון נגד צהבת B.

מגוון מחלות אוטואימוניות מקושרות לחיסון נגד צהבת B. כגון: תסמונת רייטר, דלקת פרקים, זאבת, דלקת הענבייה, מיאסטניה, ארגמנת תרומבוציטופנית חיסונית, אריתמה נודוזום, תסמונת אוונס ומחלות מערכת העצבים.

מחקר על השפעת החיסון נגד צהבת B ברמה אפיגנטית.
עכברים קיבלו מנה אחת או שתי מנות של החיסון נגד צהבת B (במינון מנורמל למשקל גוף). כעבור יום נרשמו שינויים מהותיים בהבעה גנטית של 144 גנים בכבד. עורכי המחקר ניתחו 7 מהם בהרחבה. כל השינויים היו שליליים, והתבטאו בפגיעות קלות בכבד, בעיקר בגלל האלומיניום.

החיסון נגד צהבת B הורס את המיטוכונדריות והורג את תאי הכבד בעכברים.

האנטיגן של וירוס צהבת B דומה בצורתו לחלבונים שנמצאו במיאלין. 60% מהמחוסנים מייצרים תגובה לחלבונים במיאלין, אשר נחלשת עם הזמן.
מנגנון זה של חיקוי מולקולרי מסביר מדוע טרשת נפוצה יכולה להתרחש לאחר חיסון נגד נגד צהבת B.
בעכברים שחוסנו בחיסון Engerix-B או באלומינים הידרוקסיד נצפו פגיעות בזיכרון, ספירת תאי דם נמוכה ושינויים בתאי גלייה של המוח. החיסון גם החמיר את מהלך מחלת הכליות.
במחקר אחר עכברים שזה עתה נולדו חוסנו נגד הפטיטיס B, ובבגרות הם סבלו מהפרעות נוירו-התנהגותיות עקב תהליכים דלקתיים בהיפוקמפוס כתוצאה של הטייה של מערכת החיסון כלפי Th2.

למרות הדעה הרווחת, ייתכן ונגיף של צהבת B שמועבר מאם נשאית אל הילוד גורם להתפתחות טובה יותר של המערכת החיסונית.

מאמר סקירה על תוצאות אוטואימוניות של חיסון צהבת B על הקשר בין החיסון הזה לבין "רפואה מבוססת ראיות" (אין קשר).
כאן מתוארים 60 מקרים של התקרחות אחרי חיסונים, בעיקר בנשים. רוב המקרים התרחשו אחרי החיסון נגד צהבת B.

הניסויים הקליניים לבטיחות של החיסון Recombivax נערכו על 147 תינוקות וילדים, וכן על 1252 בוגרים. תקופת המעקב נמשכה 5 ימים אחרי כל מנת חיסון. לא היתה קבוצת ביקורת.
תקופת המעקב בניסויים הקליניים לבטיחות Engerix-B נמשכה ארבעה ימים אחרי כל מנת חיסון. לא היתה קבוצת ביקורת.

בבסיס הנתונים VAERS נרשמו למעלה מ-1540 דיווחים למקרי מוות, 600 דיווחי נכות ויותר מ-8700 תופעות לוואי חמורות בילדים מתחת לגיל שנה לאחר חיסון נגד צהבת B. המספר האמיתי אמור להיות גבוה פי 10 עד 100.

מאז 2005 קיים בישראל חיסון נגד צהבת B מיצור מקומי בשם Sci-B-Vac, מאז 2011 הוא ניתן לכחצי מיליון תינוקות במרכז ובדרום הארץ. ביולי 2015 נעשה לחיסון הזה ריקול.
על פי הודעה לעיתונות של משרד הבריאות, הריקול נעשה בשל בעיה במתקן הייצור שתפקידו היה להדביק תוויות. התוויות לכאורה הודבקו מהר מידי וזה יכול היה לגרום באופן תיאורטי להתפתחות סדקים מיקרוסקופיים בבקבוקוני החיסון וכתוצאה מכך לזיהומים בקטריאליים. בקבוקונים מזוהמים לא נמצאו, והציבור התבקש לשמור על קור רוח, אבל כל האצוות נאספו. מאז ועד היום החיסון לא חזר לשימוש. כנראה שלא הצליחו לפתור את בעיית הדבקת התוויות.

Sci-B-Vac זהו חיסון מ-"הדור השלישי". הדור הראשון היה החיסון החי. הדור השני הוא חיסון רקומביננטי המכיל חלקיקים של נגיף מהונדסים גנטית. החיסון מהדור השלישי מכיל שני אנטיגנים נוספים ולכן גורם לתגובה חיסונית יותר חזקה.
הניסוי הקליני היחידי שפורסם כלל 276 ילדים שמתוכם 153 קיבלו את החיסון החדש והשאר (קבוצת ביקורת) קיבלו את Engerix-B. תקופת המעקב של הניסוי הייתה 5 ימים. החיסון מעולם לא השיג אישור FDA. פרוטוקול הישיבה של משרד הבריאות הישראלי שאישר את השימוש בחיסון נעלם באורח מסתורי ולא נמצא עד היום.
הורים רבים טוענים לתופעות לוואי חמורות ועיכובים התפתחותיים שילדיהם סבלו מהם אחרי שקיבלו את החיסון הזה. זה לא מפתיע כי החיסון Sci-B-Vac מכיל פי 2 יותר אלומיניום ושלושה אנטיגנים במקום אחד, שמעלה את עוצמת התגובה החיסונית עוד יותר. אנו נעסוק בסיבה לכך בפרק אחר.
החיסון רשום במדינות נוספות, כמו סינגפור, רוסיה ומדינות עולם שלישי על סמך השימוש בישראל, אבל לא נרכש ולא נמצא בשימוש פעיל באף מדינה.

להלן הגרפים של מקרי מחלה ומקרי מוות בארה"ב לפני ואחרי תחילת החיסון. מקור הנתונים – CDC.

מקור

מקור

תרופה המבוססת על פורמולה צמחית HD-03/ES ייתכן ומרפאה צהבת B – גם אקוטית וגם כרונית.
גם הצמח Moringa oleifera. וגם desmodium.
יתכן וגם הויטמין C מרפא צהבת B:
[Baur, 1954], [Kirchmair, 1957], [Calleja, 1960], [Morishige, 1978], [Smith, 1988]

כיצד תומכי החיסונים מנמקים את הצורך לחסן תינוקות נגד צהבת B? נשמע את פול אופיט.
הנימוק הראשון: הילוד יכול להידבק מאם נשאית תוך כדי לידה – אך במקרה הזה החיסון אינו יעיל בכל מקרה והדרך הטיפול הרפואי היא מתן אימונוגלובולינים. חוץ מזה בארה"ב כאמור כל הנשים ההרות נבדקות לנשאות צהבת B.
הנימוק השני: ילד יכול להידבק ממברשת שיניים של מישהו, או מאדם זר כלשהו. דרך הידבקות זו היא תיאורטית בלבד. לא קיים אפילו מחקר אחד שמוכיח כי אדם כלשהו נדבק בצהבת B בדרך זו.
הנימוק השלישי: למי שמקבל את החיסון ביום הלידה הסיכוי להשלים את כל הסדרה של 3 מנות גבוה יותר – אשאיר את הנימוק הזה ללא התייחסות...